[发明专利]非晶奥那司酮组合物及其制备方法

说明书

提供了奥那司酮的非晶形式和制备这种非晶形式的方法。非晶形式可以通过其X射线粉末衍射图和其他性质来表征。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年12月15日提交的美国临时专利申请第62/267540号的优先权。上述参考的申请通过引用如整体重述地并入本文。

本文引用的所有参考文献(包括但不限于专利和专利申请)通过引用整体并入。

背景技术

奥那司酮(ONA)((8S,11R,13R,14S,17S)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羟基-17-(3-羟丙基)-13-甲基-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-十氢环戊[a]菲-3-酮)是抗孕激素药物和黄体酮受体拮抗剂，其具有以下结构：

奥那司酮已知是非晶化合物。例如，奥那司酮之前已经被分离为非晶固体和黄色油。Neef等人，Steroids，1984，44，349；Neef等人，DE3321826。与奥那司酮相反，奥那司酮的(3-酰氧基丙基)-衍生物被确定为结晶的。参见美国专利第4780461号。然而，近日确定了奥那司酮的结晶形式。参见例如美国专利公布第2014/0271819号。

如本文所用的，术语“非晶”是指化合物的非结晶形式。鉴于化合物的结晶形式特征在于通过重复建立含有化合物分子的基本单元(称为晶胞)而组装的结构，非晶化合物不具有这种长程重复结构并且特征在于短程随机有序。因此，非晶化合物固有的晶体结构缺乏可以导致化合物的物理性质和化学性质(例如其溶解度、溶解速率、稳定性、生物利用度和功效)的显著差异。

可以通过使用各种技术将药物的非晶形式与化合物的结晶形式进行比较(包括但不限于熔点)：热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射(XRPD)、高效液相色谱(HPLC)、拉曼显微镜、FT-IR光谱和固态核磁共振(ssNMR)。可以在例如对于不同时间段、环境中的温度和湿度被控制的条件下测量化合物的非晶形式的物理稳定性。

术语“共沉淀”是指从溶液中以单相固体形式同时沉淀多于一种化合物。术语“沉淀”是指由液体溶液形成固体。沉淀可以用于例如调节化合物的性质(例如生物利用度、药代动力学、稳定性)。

发明内容

本文公开的方面提供了非晶奥那司酮组合物以及制备非晶奥那司酮的方法，所述方法包括例如(1)pH循环、(2)溶剂化-去溶剂化、(3)喷雾干燥奥那司酮/聚合物混合物、(4)溶液共沉淀、以及(4)固化热熔体。

一方面提供了通过“pH循环”制备非晶奥那司酮的方法。在该过程中，将奥那司酮原料药溶解在溶剂中，降低所得溶液的pH以溶解化合物，随后提高所得溶液的pH以形成非晶沉淀物。

另一方面提供了以下制备非晶奥那司酮的方法：将奥那司酮溶解在合适的溶剂中，随后蒸发溶液以产生溶剂化物，然后在受控条件下使溶剂化物去溶剂化以产生非晶药物。

其它方面提供了包含非晶奥那司酮和聚合物赋形剂的组合物。这些组合物可以通过例如喷雾干燥或从溶液中沉淀而获得。

又一方面提供了通过“热熔”过程制备非晶奥那司酮的方法：经由“热熔”过程将奥那司酮和各种聚合物加热以形成聚合物熔体，奥那司酮溶解在所得混合物中。随后将熔体冷却以获得组合物。还提供了包含奥那司酮和各种聚合物的组合物。

如本文描述的，通过使用pH循环法或通过奥那司酮甲醇溶剂化物的受控去溶剂化，可以将非晶奥那司酮制备成纯药物。pH循环的产物很长时间保持是非晶的。例如，pH循环的产物已经显示至少16.5个月保持是非晶的，而溶剂化-去溶剂化产物显示至少29周(即7.25个月)保持是非晶的。