[发明专利]环肽的片段合成

说明书

本文中描述了以下式(I)的化合物制备环肽的用途。

相关申请

本申请要求享有2015年11月11日提交的美国临时申请号62/254003的优先权，以其全部内容结合于本文中作为参考。

技术领域

本发明涉及环状氨基酸分子及其制备方法。

背景技术

肽通过介导广泛的生物学过程，充当激素、抗生素和信号分子(signalingmolecule)而发挥重要作用。由于与其生物学靶点的高度特异性相互作用，肽已被广泛用于医学中。然而，肽的巨大治疗潜力并不总是很容易实现，这是因为它们生物利用度很低。这个缺点是肽通过内-和外-肽酶的降解作用所致，这会导致肽在体内的稳定性差。与它们的线性对应物相比，环肽(cyclic peptide)更耐受降解作用。这种稳定性有两个主要原因。首先，外肽酶(exopeptididase)不能在其(不存在(non-existent))末端切割所述环肽。其次，环肽，尤其是中小环尺寸的环肽受到保护(对抗内肽酶(endopeptididase)，这是因为所述限制的(constrained)环肽主链阻止了蛋白水解期间对所需的延伸构象的适应作用。此外，环肽中电荷和分子内氢键的减少有利于被动的膜渗透性，这有助于提高其生物利用度。最显著的是，通过所述环状拓扑(cyclic topology)施加于所述氨基酸序列上的构象约束(conformational constraint)会最大化环肽和其生化目标之间的焓相互作用(conformational constraint)，同时确保有利的结合熵(entropy of binding)。

发明内容

在一方面中，提供了式(I)的化合物：

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地选自由以下基团组成的组中：保护基团；H；低级烷基；芳基；杂芳基；烯基；杂环；式-C(O)OH的酸；式-C(O)OR*的酯，其中R*选自烷基和芳基；式-C(O)NR**R***的酰胺，其中R**和R***独立地选自H，烷基和芳基；-CH₂C(O)R，其中R选自-OH，低级烷基，芳基，-低级烷基-芳基，或-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H，低级烷基，芳基或-低级烷基-芳基；-C(O)Rc，其中Rc选自低级烷基，芳基或-低级烷基-芳基；或-低级烷基-ORd，其中Rd是合适的保护基团或OH基；其全部在一个或多个可取代的位置上被一个或多个合适的取代基可选取代；

条件是R³或R⁴能够与R¹或R²共价连接而形成环状仲胺，和/或共价连接于R⁵或R⁶形成环；R³和R⁴可以彼此共价连接而形成环；并且R⁵和R⁶可以彼此共价键连而形成环；

R⁷为H，保护基团，低级烷基，苄基，烯基，低级烷氧基；芳基；杂芳基；杂环；-C(O)R****，其中R****独立地选自烷基，芳基，杂芳基，氨基，氨基烷基，氨基芳基，氨基杂芳基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基；-CH₂C(O)R；-C(O)RC；其全部在一个或多个可取代的位置上被一个或多个合适的取代基可选取代，

或与R⁸或R⁹一起形成其N-端是N-R⁷的蛋白源性氨基酸或非蛋白源性氨基酸的环状侧链，其中所述蛋白源性氨基酸或非蛋白源性氨基酸可以用合适的取代基取代；