[发明专利]包含水解胶原和至少一种无定形微粉化药物的产品，其制备方法及在医学领域的相关应用

说明书

本发明涉及包含以其部分水解的称为明胶的工业衍生物形式的胶原和无定形微粉化药物的聚集体的产品，其特征在于微粉化活性成分的高生物利用度和源自胶原对活性成分接触的有害影响的保护作用的其使用安全性。

本发明涉及包含胶原和至少一种无定形微粉化药物的产品，其制备方法以及在医学领域的相关应用。

更详细地，本发明涉及由胶原和无定形微粉化药物的聚集体组成的、通过新共磨方法产生的产品。本发明产品的特征是活性微粉化药物成分的高生物利用度和其使用安全性，使用安全性凭借胶原对活性成分接触的有害影响的保护作用。

熟知的是，口服给药NSAID会有相当大的消化道糜烂、出血和溃疡的风险(Baigent等人,2009；La García Rodríguez和Jick,1994；Huang等人,2011；US PreventiveServices Task Force,2009；Sreenivasa等人,2012)。这一风险在很大程度上与NSAID在消化道黏膜上的侵蚀性接触作用相关，这独立于源自前列腺素合成抑制的系统性侵蚀作用(Cioli等人,1979)。舌下给药使得NSAID直接进入血流，从而避免了在消化道黏膜上的侵蚀性接触作用(Silvestrini和Bonanomi,2008,2009)。然而，舌下给药有将NSAID的侵蚀性接触作用从消化道转移到舌下粘膜的风险。

胶原，这里指其部分水解的称为明胶的工业产品，因其对NSAID导致的接触糜烂和溃疡的保护作用而广为人知(Castro等人,2007；Castro等人,2010；Dingding Chen和Lizhong Gao,2007；Guangli Mu和Zingfu Ma,2011；Zhou Xin等人,2011)。这个保护作用也针对有助于NSAID对胃侵蚀作用的盐酸提供(Silvestrini,2015)。此外，胶原被认为是安全的成分，以原状或者以赋形剂、胶囊和装置的形式广泛用于食品和制药领域(Schreiber和Gareis,2007)。

微粉化和无定形化是广泛用于通过促进药物溶解和吸收来提高药物生物利用度的技术。前者可以通过以下两方面实现：依靠传统研磨和压缩技术；以及使用更现代的方法，诸如RESS(超临界溶液快速膨胀)、SAS(超临界反溶剂)和PGSS(气体饱和溶液制粒)(Cooper和Voelker,2012；Joshi,2011；Voelker和Hammer,2012)。无定型化依靠各种方法，诸如熔化后通过快速冷却凝固、溶质蒸发和冻干(Newman等人,2012；Newman等人,2015)。共磨与由环糊精和其他聚合物或大分子组成的载体相关的药物，具有通过单个方法实现药物的微粉化和无定形化的优势(Carli,1987；Carli等人,2013；Gupta等人,2003)。

尽管如上所述，胶原的特性以及微粉化和无定形化技术是熟知的，但迄今为止还不可能在共磨方法中使用以部分水解的称为明胶的工业衍生物形式的胶原作为载体代替环糊精、聚合物和大分子，以同时提高局部耐受性和药物的生物利用度。迄今为止阻止上述胶原使用的技术问题在于胶原本身的胶水效应(glue effect)，一种在共磨期间快速显现妨碍共磨完成的效应。

即使通过专利US6136336也不能克服上述技术问题，该专利涉及通过与β-环糊精或其他聚合物，诸如，例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素共磨获得的无定形JM216(双-乙酸-氨-二氯-环己胺-铂(Ⅳ))的制剂。根据这个发明，与β-环糊精或与其他上述聚合物无定形化的JM216药物表现出更大的水溶性。然而，该发明没有描述如何在获得药物的无定形化的同时避免在与胶原(以其称为明胶的工业产品的形式)共磨期间发生的胶水效应的技术问题。此外，该发明似乎得到更易溶于水的制剂因此不适合用于通过舌下粘膜或胃粘膜获得更大生物利用度的目的。

基于上述说明，因此显然需要能够克服迄今已知的药物和制剂的缺点的新药物。

根据本发明，现在已经发现通过首先减小药物固体颗粒尺寸直到其微粉化，能够通过与以其称为明胶的工业产品形式的胶原共磨实现药物的无定形化。