[发明专利]PAD4的氮杂-苯并咪唑抑制剂

说明书

本发明提供了可用作为PAD4的抑制剂的化合物、其组合物和治疗PAD4‑相关的病症的方法。

发明背景

PAD4是能够在肽序列内催化精氨酸瓜氨酸化为瓜氨酸的酶的肽基精氨酸脱亚氨酶(PAD)家族的成员。PAD4负责各种蛋白在体外和体内的脱亚氨化或瓜氨酸化，其结果为各种疾病中的不同功能反应(Jones J.E.等人, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009),616-627)。除了肿瘤学适应症以外，示例性疾病的实例包含类风湿性关节炎、对发病机理具有嗜中性贡献的疾病(例如血管炎、全身性红斑狼疮、溃疡性结肠炎)。PAD4抑制剂还作为通过表观遗传机制用于人疾病的工具和治疗剂具有较宽适用性。

PAD4的抑制剂具有针对类风湿性关节炎(RA)的用途。RA是影响近似1%的群体的自身免疫疾病(Wegner N. 等人, Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54)。其特征在于导致骨和软骨的衰弱性破坏的关节的炎症。尽管不一致，但已在许多群体研究中表明PAD4多态性和RA易感性之间的弱基因相关性(Kochi Y. 等人, Ann. Rheum. Dis., 70, (2011),512-515)。已在滑液组织中检测到PAD4 (以及家族成员PAD2)，其中其负责各种关节蛋白的脱亚氨化。该过程被假设为导致对RA关节中的瓜氨酸化底物(诸如纤维蛋白原、波形蛋白和胶原)的耐受性破坏且引发对其的免疫反应。这些抗瓜氨酸化蛋白抗体(ACPA)有助于疾病发病且也可用作用于RA的诊断测试(例如市售的CCP2或环状瓜氨酸化蛋白2测试)。另外，通过其直接影响几种关节和炎性介体(例如纤维蛋白原、抗凝血酶、多种趋化因子)的功能的能力，增加的瓜氨酸化也可向疾病发病提供额外直接贡献。在较小的RA患者子集中，可测量抗PAD4抗体且可与疾病的较侵蚀性形式关联。