[发明专利]免疫治疗功效的临床相关物

说明书

公开了一种用于预测患者是否将是通过过继性细胞转移(ACT)治疗疾病的长期存活者的方法，包括：(i)分析从患者获得的血液来源的样品中ACT治疗疾病而长期存活的一种或多种预后标志物，和；(ii)基于步骤(i)的分析，预测患者是否将是ACT治疗该疾病的长期存活者，其中所述疾病优选是爱泼斯坦‑巴尔病毒(EBV)感染所引起或恶化的疾病，例如EBV‑阳性鼻咽癌(NPC)。还公开了通过ACT治疗患者的方法，为ACT治疗选择患者的方法以及为ACT治疗疾病，优选EBV‑阳性NPC选择患者的方法。

发明领域

本发明涉及通过过继细胞转移(ACT)治疗疾病，尤其涉及基于从患者取得的血液或源自血液的样品的长期存活相关物分析，来对ACT治疗疾病的进行长期生存预测。

发明背景

爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)阳性鼻咽癌(NPC)是东南亚地区一个重要的保健问题。东南亚男性NPC的发病率为10至21.4/10万(Chang等，Virus Res(2009)143：209-221)。目前的治疗方法在控制和治疗非转移性NPC方面是有效的，但是对于转移性疾病的治疗是有限的。散播型疾病患者的中位生存期从11至22个月不等(Wee等，J Clin Oncol(2005)23：6730-6738)。化疗的新兴替代方案是使用免疫治疗策略，其重点聚焦在增加对病毒抗原的免疫应答。

实验性免疫疗法包括树突细胞(DC)疫苗接种(Gerdemann等，Mol Ther(2009)17：1616-1625；Chia等，Ann Oncol(2012)23：997-1005；Moosmann等，Blood(2010)115:2960-2970)，检查点抑制剂阻断(NCCT02460224；NCT02339558；Hamid O，Robert C，Daud A等人，使用兰洛单抗(抗PD-1)治疗黑素瘤的安全性和肿瘤反应。新英格兰医学杂志2013；369:134-44)，细胞毒性T淋巴细胞(CTL)输注(Louis等，(2009)113：2442-2450；Straathof等，Blood(2005)105：1898-1904；Louis等，J Immunother(2010)33：983-990)或扩展(Smith等，Cancer Res(2012)72：1116-1125)和CAR-T疗法。细胞策略的最终目的是诱导能够直接杀死病毒感染的肿瘤的细胞毒性T细胞应答。虽然检查点抑制剂阻断在治疗肿瘤方面的应用取得了很大进展，但它们针对NPC的治疗用途受到限制。治疗性PD-1抗体佩波珠单抗(Pembrolizumab)对NPC的功效达到5.6个月的中位无进展生存率(Hamid O，Robert C，DaudA等人，使用兰洛单抗(抗PD-1)治疗黑素瘤的安全性和肿瘤反应。新英格兰医学杂志2013；369:134-44)。此外，迄今为止还没有确定可靠的生物标志物来预测检查点抑制剂的功效。CAR-T疗法对黑素瘤和淋巴瘤的治疗显示出很多希望，但在清除实体瘤方面显示出功效有限。与检查点抑制剂阻断的情况类似，尚未明确识别导致该失败的因素。确定一系列能够鉴定患者对治疗反应如何以及何时无法做出反应的生物标志物对于医疗保健界将具有无可估量的价值。

CAR-T疗法对实体瘤疗效的缺乏已被猜测为部分归因于肿瘤微环境内的免疫抑制状态。在肿瘤产生期间，免疫抑制环境被诱导，其中调节性T细胞(Treg)在维持该表型中发挥作用。在多种鼠类癌症模型中用化疗剂吉西他滨进行的治疗显示，在不影响CTL数量的情况下选择性地减少Treg数量(Suzuki等人，Clin Cancer Res(2005)11：6713-6721；Nowak等人，Cancer Res(2002)62：2353-2358；Shevchenko等，Int J Cancer(2013)133：98-107)。关于吉西他滨对人类Treg区划效应的研究迄今为止受到限制，但早期报道显示治疗导致调节性亚群的体外(Kan等人，Anticancer Res(2012)32：5363-5369)和体内(Rettig等，Int JCancer(2011)129：832-838)的相似收缩。