[发明专利]对电压门控性钠通道具有选择性活性的羟基烷基胺-和羟基环烷基胺-取代的二胺-芳基磺胺化合物

说明书

本申请公开了式A的化合物或其盐，其中R¹、R²和E如本文所定义，所述化合物具有抑制外周和交感神经元中发现的Na_v 1.7离子通道的性质。本申请还描述了包含式A的化合物或其盐的药物制剂，以及使用其治疗疼痛病症、咳嗽和瘙痒的方法。

背景技术

电压门控性钠通道就在电可兴奋细胞诸如神经元和肌肉中引发和传播动作电位而言发挥核心作用，参见例如Yu and Catterall，Genome Biology 4:207(2003)及其中的参考文献。电压门控性钠通道为多聚体复合物，其特征在于围绕传导离子用水性孔即所述通道必要特征部位的α-亚基和至少一个对通道门控的动力学和电压依赖性进行调节的β-亚基。这些结构在中枢和外周神经系统(在此处其在动作电位的引发和传播中发挥核心作用)中以及骨骼和心肌(在此处动作电位触发细胞收缩)中是普遍存在的。

感觉神经元还负责从外围神经系统(例如，皮肤、肌肉和关节)传递信息至中枢神经系统(脊髓)。钠通道是这一过程不可或缺的，因为钠通道活性是引发和传播由有害刺激(热、机械和化学)激活外周伤害感受因子(nocipceptor)引发的动作电位所必需的。

已经在哺乳动物电压门控性钠通道中鉴定和表征了九种不同的α-亚基。这些结构根据当前接受的命名实践而被称为Na_v 1.X钠通道(X＝1至9)，其表明了它们的离子选择性(Na)、生理学调节对象('v'，电位，即电压)和编码其的基因亚家族(1.)，其中数字标识X(1至9)就存在于结构中的α亚基来指定(参见Aoldin等，Neuron，28:365-368(2000))。Na_v1.7电压门控性钠离子通道(在本文中为方便起见在某些情况下被称为“Na_v1.7通道”)主要在感觉和交感神经元中表达，据信它们在各种疾病中发挥作用，例如伤害感受、咳嗽和瘙痒，尤其在炎性疼痛感知中具有核心作用(参见Wood等J.Neurobiol.61:pp55-71(2004)，Nassar等，Proc.Nat.Acad.Sci.101(34)：pp12706-12711(2004)，Klinger等，MolecularPain，8:69(2012)，参见Devigili等，Pain，155(9)；pp 1702-7(2014)，Lee等，Cell，157:1-12(2014)，Muroi等，Lung，192:15-20(2014)，Muroi等，Am J Physiol Regul Integr CompPhysiol 304:R1017-R1023(2013))。

Na_V1.7中丧失功能突变导致对先天性疼痛不敏感(CIP)，其中患者表现出对各种有害刺激缺乏疼痛感(Goldberg等，Clinical Genetics，71(4)：311-319(2007))。Na_V1.7、Na_V1.8和Na_V1.9中功能突变的增加表现在各种其中患者在没有外部刺激的情况下经历疼痛的疼痛综合征中(Fischer和Waxman，Annals of the New York Academy of Sciences，1184：196-207(2010)，Faber等，PNAS 109(47)：19444-19449)(2012)，Zhang等，AmericanJournal of Human Genetics，93(5)：957-966(2013))。

因此，相信鉴定和施用相互作用以阻断Na_v 1.7电压门控性钠离子通道的药剂代表了可以提供涉及Na_v1.7受体的病状的治疗或疗法的合理方法，例如但不限于上文提及的那些病症(急性疼痛、术前疼痛、手术期间疼痛、术后疼痛、神经性疼痛、咳嗽或瘙痒病症，以及特异性源于Na_v1.7电压门控性钠离子通道功能障碍的那些，参见Clare等，DrugDiscovery Today，5:pp506-520(2000))。