[发明专利]制备(S)-(2R;3R;11bR)-3-异丁基-9;10-二甲氧基-2;3;4;6;7;11b-六氢-1H-吡啶并[2;1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的合成方法在审
| 申请号： | 201680081331.X | 申请日： | 2016-12-22 |
| 公开（公告）号： | CN108925135A | 公开（公告）日： | 2018-11-30 |
| 发明（设计）人： | 凯文·麦吉;李斌峰 | 申请（专利权）人： | 纽罗克里生物科学有限公司 |
| 主分类号： | C07D471/04 | 分类号： | C07D471/04 |
| 代理公司： | 北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司 11204 | 代理人： | 王达佐;安佳宁 |
| 地址： | 美国加利*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 氨基 甲基丁酸酯 甲氧基 异丁基 异喹啉 制备 水合物 甲基苯磺酸盐 多晶型物 溶剂化物 合成 | ||
1.制备具有至少约95％纯度的(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法；包括将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述将(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐转化为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的步骤包括：(a)使(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与碱反应，以及(b)使所述(a)的产物与对甲苯磺酸反应。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述碱包括无机碱。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述碱包括碳酸盐碱。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述碱是碳酸氢钠。
6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中在第一溶剂中实施所述(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二盐酸盐与碱接触的步骤。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述第一溶剂包括氯化烃。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述第一溶剂是二氯甲烷。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在第二溶剂中实施所述(a)的产物与对甲苯磺酸的反应。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述第二溶剂包括腈。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述第二溶剂包括乙腈。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中在约40℃至约60℃的温度下实施所述(a)的产物与对甲苯磺酸的反应。
13.如权利要求12所述的方法，其中在约45℃至约55℃的温度下实施所述反应。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，还包括分离步骤。
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