[发明专利]制备(S)-(2R;3R;11bR)-3-异丁基-9;10-二甲氧基-2;3;4;6;7;11b-六氢-1H-吡啶并[2;1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)的合成方法

说明书

本文提供了制备(S)‑(2R,3R,11bR)‑3‑异丁基‑9,10‑二甲氧基‑2,3,4,6,7,11b‑六氢‑1H‑吡啶并[2,1‑a]异喹啉‑2‑基2‑氨基‑3‑甲基丁酸酯二(4‑甲基苯磺酸盐)或其溶剂化物、水合物或多晶型物的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年12月23日提交的美国临时申请第62/387,442号的权益；其公开内容通过引用整体并入本文。

领域

本文提供了制备(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基 2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐)或其药学上可接受的溶剂化物、水合物或多晶型物的方法。

背景

多动性障碍的特征在于过度的、异常的不自主运动。这些神经系统障碍包括震颤、肌张力障碍、颤搐、抽搐、静坐不能、刻板症、舞蹈病、肌阵挛和手足徐动症。尽管对这些运动障碍的病理生理学知之甚少，但是认为基底神经节中神经递质的失调起着重要作用(Kenney et.al.,Expert Review Neurotherapeutics,2005,6,7-17)。长期使用和高剂量的典型的神经松弛剂或中枢作用的多巴胺受体阻断性止吐药易使患者发生迟发性综合征。迟发性运动障碍是后一种综合征的一种亚型，其特征在于面部、四肢或躯干的快速的、重复的、刻板的、不自主的运动(Muller,Expert Opin.Investig.Drugs,2015,24,737-742)。

3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮也称为丁苯那嗪(TBZ)，其对囊泡单胺转运体-2系统(VMAT2)的可逆抑制改善了各种运动过度性运动障碍的治疗。然而，这种治疗的缺点是波动的反应，由于TBZ快速代谢而需要频繁摄入和副作用。与TBZ相关的副作用包括镇静、抑郁、静坐不能和帕金森氏病。

TBZ含有两个手性中心并且是两种立体异构体的外消旋混合物，其在体内快速且广泛地被代谢为其还原形式，3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇，也称为二氢丁苯那嗪(DHTBZ)。DHTBZ被认为以四种单独的异构体存在：(±)α-DHTBZ和(±))β-DHTBZ。(2R,3R,11bR)或(+)α-DHTBZ被认为是活性代谢物的绝对构型(Kilbourn et al.,Chirality,1997,9,59-62)。丁苯那嗪在美国具有孤儿药的地位，并在某些欧洲国家获得批准。它也可用于治疗亨廷顿氏舞蹈病患者的舞蹈病。然而，丁苯那嗪快速代谢，并且必须在一天内频繁给药(Muller,Expert Opin.Investig.Drugs,2015,24,737-742)。因此，本领域中亟需开发用于治疗包括迟发性运动障碍在内的运动过度性运动障碍的有效治疗剂。

Valbenazine，(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,l-a]异喹啉-2-基酯，是二氢丁苯那嗪的(+)-α-异构体的前药，其最近在治疗包括迟发性运动障碍症状在内的运动过度性运动障碍方面表现出显显著改善，并具有改善的药代动力学特性曲线和耐受性特征谱。

合成(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯的方法已在美国专利第8,039,627号和第8,357,697号中描述，其各自的公开内容通过引用整体并入本文。

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