[发明专利]用于治疗和预防神经疾病、神经炎症和阿尔茨海默病的组合物

说明书

本发明一般地涉及治疗和预防神经病症，包括阿尔茨海默病、神经炎症、和与蛋白质错误折叠和/或蛋白质聚集相关的疾病和病状的化合物和使用该化合物的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年12月16日提交的美国临时申请第62/268371号和2016年6月3日提交的美国临时申请第62/345375号的权益。参考申请的内容通过引用并入本申请中。

背景技术

A.技术领域

本发明涉及含有能够预防和治疗神经疾病、蛋白质错误折叠、蛋白质聚集、神经炎症和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)的化合物混合物的制剂。

B.相关技术说明

诸多人类神经退行性病症与受制于病理学错误折叠的蛋白质聚集有关(Ellisdon等人，2004)。蛋白质具有向其与其他分子相互作用赋予稳定性、功能性及特异性的天然结构。蛋白质基因改变、转译后修饰及暴露于某些环境条件可改变蛋白质的三维结构，由此导致其错误折叠的构型假设。在一些情况下，错误折叠产生能量上不利的构型，促进蛋白质自组装成聚集物。聚集的错误折叠蛋白质对诸多细胞，包括神经元可为尤其有毒的。聚集的错误折叠蛋白质穿透细胞膜可导致细胞死亡。蛋白质错误折叠涉及人类神经退行性病症，诸如阿尔茨海默病(β淀粉状蛋白和磷酸化的τ蛋白质)、帕金森病(Parkinson’s disease)(α突触核蛋白蛋白质)、路易体痴呆(Dementia with Lewy bodies)(β淀粉状蛋白、磷酸化的τ蛋白质和α突触核蛋白蛋白质)、额颞叶型痴呆(τ蛋白质)、海绵状脑病(朊病毒蛋白质)，以及涉及诸多其他中枢及全身性淀粉样变性(参见Ellisdon等人，2004)。减少蛋白质错误折叠倾向、解聚或以其他方式改变聚集路径和/或减轻折叠错误的蛋白质及其聚集物的毒性的干预代表了预防和治疗阿尔茨海默病及数种其他涉及蛋白质错误折叠的人类病症的潜在方式。

阿尔茨海默病(AD)是一种涉及蛋白质错误折叠的疾病。AD是造成老年痴呆的主要原因(Mayo Clinic,Alzheimer's,2014)。AD估计使超过5百万美国人受折磨且随着人口老龄化，发病率快速增加。尽管可治疗其症状，但AD仍为不可治愈且致命的病症。并未完全知晓AD的病因，但基因和环境因素与其发病机制有关。潜在的病理学过程历经数十年的生命演变。最早记录的病理学改变是脑和脑血管结构中关于异常β淀粉状蛋白产生、聚集、代谢和/或清除的可溶及不可溶淀粉状蛋白聚集物的积累。慢性神经炎症出现在AD中，且与异常的小神经胶质细胞活化以及细胞因子和趋化因子改变相关。通过反应性氧物质和晚期糖基化终点产物对神经元造成的增加的氧化损伤出现在AD中。AD还与τ的过度磷酸化和τ聚集相关，由此导致神经原纤维缠结形成。随着AD病理学进展，存在显著的突触及神经元损失以及神经胶质变性，由此造成脑萎缩。还发生神经传递质(诸如乙酰胆碱及谷氨酰胺)缺乏以及干扰脑葡萄糖代谢。AD显示痴呆伴随认知、日常功能和行为逐渐衰退，通常初始影响短期回忆并渐渐影响所有认知区域(Mayo Clinic,Alzheimer's,2014)。