[发明专利]EGFR抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用

说明书

本发明公开了EGFR抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用。具体涉及N‑(5‑((4‑(1‑环丙基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)‑2‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧苯基)丙烯酰基酰胺游离碱或其酸式盐的多晶型和其制备方法，以及所述的多晶型在制备治疗EGFR突变体活性介导疾病药物中的应用，用于抑制L858R EGFR突变体、T790M EGFR突变体和外显子19缺失激活突变体等的活性，可广泛应用于预防与治疗癌症尤其是非小细胞肺癌等相关疾病，有望开发成新一代EGFR抑制剂。

技术领域

本发明属于药物开发技术领域，具体涉及一种EGFR抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用。

背景技术

EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌药物开发的合理靶点。

因此，江苏豪森药业股份有限公司在专利PCT/CN2015/091189中开发出了一种小分子EGFR抑制剂(式I化合物，化学名称为：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺)，结构如下：

该小分子EGFR抑制剂可以高选择性抑制EGFR T790M突变体，且对野生型EGFR没有或低度活性。由于这一高选择性，可以大大降低因野生型EGFR抑制引起的皮肤和胃肠道的损伤，以达到治疗EGFR T790M继发突变耐药的肿瘤。另外，同时保留了对EGFR激活突变体(包括L858R EGFR、外显子19缺失delE746_A750)的抑制活性。由于该小分子EGFR抑制剂具有更高的选择性和安全性，有望开发成临床一线治疗药物。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，发明人通过深入研究式I化合物游离碱或者酸式盐的不同的聚集状态，得到了多种式I化合物游离碱或者酸式盐的多晶型物，这些多晶型物可以大大改善无定型式I化合物的理化性质，例如结晶性、溶解性、吸湿性、化学稳定性，并提高了工艺可操作性，从而筛选出适于药学上可接受的最适合的聚集状态，为药物开发提供科学依据。

本发明第一方面提供了式(I)化合物N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺游离碱或其酸式盐的多晶型。

作为优选的方案，所述酸式盐包括无机酸盐或有机酸盐。

作为进一步优选的方案，所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐或磷酸盐；优选的，所述无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。