[发明专利]对降钙素基因相关肽特异性的新型蛋白

说明书

本发明提供了hNGAL突变蛋白，其结合CGRP并且可以用于包括制药应用的各种应用中，例如偏头痛。本发明还涉及制备本文所述的一种或多种突变蛋白以及包含一种或多种该突变蛋白的组合物或组合的方法。本发明进一步涉及编码这种突变蛋白的核酸分子和用于产生这种突变蛋白和核酸分子的方法。此外，本发明公开了这些突变蛋白以及包含一种或多种这种突变蛋白的组合物和组合的治疗性和/或诊断性用途。

背景技术

降钙素基因相关肽(CGRP)是由中枢和外周神经系统的神经分泌的血管活性神经肽，其中含有CGRP的神经元与血管密切相关。CGRP介导的血管舒张也与神经源性炎症相关，其作为导致血浆外渗和微脉管系统血管舒张的事件级联的一部分并存在于偏头痛中。

CGRP以高度同源的α和β同种型存在于人和大鼠中，尽管CGRP的α和β同种型由不同的基因编码。在人中，CGRP肽的α与β同种型相差三个氨基酸，而在大鼠中相差一个氨基酸。不同物种间的CGRP肽的氨基酸序列是非常保守的，并被认为是包括胰淀素、降钙素和肾上腺髓质素的肽家族的成员。

因此，将CGRP分为至少两个亚型，命名为α-CGRP或CGRP1以及β-CGRP或CGRP2(Pharmacol.Rev 54：233-246，2002)。从多种体内和体外生物测定中的差异拮抗剂亲和力和激动剂效力方面，已经提出了至少两种CGRP亚型的存在(Dennis等，hCGRP8-37，Acalcitonin gene-related peptide antagonist revealing calcitonin gene-relatedpeptide receptor heterogeneity in brain and periphery，J.Pharmacol.Exp.Ther.，254：123-128(1990)；Dennis等，Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues.Evidence for receptormultiplicity，J.Pharmacol.Exp.Ther.，251：718-725(1989)；Dumont等，A potent andselective CGRP agonist，[Cys(Et)2，7]hCGRP alpha：comparison in prototypicalCGRP1and CGRP2in vitro bioassays，Can.J.Physiol.Pharmacol，75：671-676(1997))。