[发明专利]地加瑞克的制备方法及其中间体

权利要求书

1.用于制备十肽或其可药用盐的方法，其中所述十肽的特征在于是在所述十肽的序列中，至少在第5位具有一个Aph衍生物并在第6位具有一个Aph衍生物的肽，其中所述Aph衍生物选自Aph(Hor)和Aph(Cbm)，

其中，所述方法包括使用对硝基苯丙氨酸或下式X的化合物或硝基肽，再将掺入到所述肽序列中的硝基苯丙氨酸残基分别修饰成Aph衍生物Aph(Hor)或Aph(Cbm)，

其中Pg是末端保护基团；

其中所述十肽是下式I的地加瑞克或其可药用盐：

其中所述硝基肽是包含一个或两个对硝基苯丙氨酸残基的肽，并且是下式II、V或VII的化合物，

其中Pg是末端保护基团，X是侧链保护基团，并且Y是侧链保护基团或H，并且Resin是H或固相支持物；

其中X和Z是侧链保护基团，并且Y是侧链保护基团或H，Resin是固相支持物；或

其中Pg是末端保护基团；X是侧链保护基团，并且Resin是固相支持物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括将下式II的化合物转变成地加瑞克或其可药用盐：

其中Pg是末端保护基团，X是侧链保护基团，并且Y是侧链保护基团或H，并且Resin是H或固相支持物。

3.根据权利要求1或2的方法，其中所述方法以固相肽合成进行。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于包括下述步骤：

a)用还原剂处理式II的化合物以形成下式III的化合物：

其中Pg是末端保护基团，X是侧链保护基团，并且Y是侧链保护基团或H，并且Resin是固相支持物；

b)将所述式III的化合物与活化的二氢乳清酸反应，以形成下式IV的化合物：

其中Pg是末端保护基团，X是侧链保护基团，并且Y是侧链保护基团或H，并且Resin是固相支持物；

c)重复下述附连到Resin的步骤(i)-(ii)，直至形成受保护的十肽：

(i)将受保护的肽去保护以去除所述末端保护基团，

(ii)使用偶联试剂将受保护的氨基酸按照所需序列偶联到附连到所述Resin的肽的末端氨基残基，以形成一个接一个氨基酸延长的受保护的肽，

d)将所述受保护的十肽去保护以去除所述末端保护基团，

e)在乙酰化试剂存在下将所得十肽的N-末端乙酰化，以及

f)将乙酰化的十肽从所述Resin切下，以形成地加瑞克或其可药用盐；

由此将式II的化合物转变成地加瑞克或其可药用盐。

5.根据权利要求2所述的方法，其包括下述步骤：

a)提供式II的化合物，

b)重复下述步骤(i)-(ii)，直至形成附连到Resin的受保护的十肽：

(i)将附连到Resin的受保护的肽去保护以去除所述末端保护基团，

(ii)使用偶联试剂将受保护的氨基酸按照所需序列偶联到附连到所述Resin的末端氨基残基，以形成附连到所述Resin的受保护的肽；

c)将所述受保护的十肽去保护以去除末端保护基团，

d)在乙酰化试剂存在下将所得十肽的N-末端乙酰化，以产生下式V的化合物：

其中X和Z是侧链保护基团，并且Y是侧链保护基团或H，Resin是固相支持物；

e)用还原剂处理所述式V的化合物，以形成下式VI的化合物：

其中X和Z是侧链保护基团，并且Y是侧链保护基团或H，Resin是固相支持物，

f)将所述式VI的化合物与活化的二氢乳清酸反应，以形成附连到所述Resin的受保护的十肽；以及

g)将所述十肽从所述Resin切下，以形成地加瑞克或其可药用盐。

6.下式II的化合物：

其中Pg是末端保护基团或H，X和Y是侧链保护基团或H，并且Resin是固相支持物，并且其中当所述化合物未附连到固相支持物时，所述Resin是H。