[发明专利]核苷类药物的氨基磷酸酯衍生物的制剂

说明书

本发明涉及磷酰胺酯前药(核苷的氨基磷酸酯衍生物)，特别是用于治疗癌症的磷酰胺酯前药，例如NUC‑3373(5‑氟‑2'‑脱氧尿苷‑5'‑O‑[1‑萘基(苄氧基‑L‑丙氨酰基)]磷酸酯)和NUC‑7738(3'‑脱氧腺苷‑5'‑O‑[苯基(苄氧基‑L‑丙氨酰基)]磷酸酯)的药物制剂和制剂策略。特别地，本发明涉及包含极性非质子溶剂例如二甲基乙酰胺(DMA)的制剂。

技术领域

本发明涉及磷酰胺酯前药(核苷的氨基磷酸酯衍生物)，特别是用于治疗癌症的磷酰胺酯前药，例如NUC-3373(5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-O-[1-萘基(苄氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯)、NUC-7738(3'-脱氧腺苷-5'-O-[苯基(苄氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯)和CPF-448(2-氯-2'-β-氟-2'-脱氧腺苷-5'-[苯基-(苄氧基-L-(丙氨酰基)]-磷酸酯)的药物制剂和制剂策略。特别地，本发明涉及包含极性非质子溶剂例如二甲基乙酰胺(DMA)的制剂。

背景技术

磷酰胺酯前药(protides)是掩蔽的(masked)核苷的磷酸酯衍生物。它们已被证明是抗病毒药和肿瘤学领域中特别有效的治疗剂。更具体地说，磷酰胺酯前药是单磷酸化核苷的前药。这些化合物似乎避免了许多固有的和获得性的耐药机制，这些机制限制了母核苷的效用(参见，例如，‘Application of ProTide Technology to Gemcitabine:ASuccessful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads toa New Agent(NUC-1031)in Clinical Development’；Slusarczyk等人；J.Med.Chem.；2014,57,1531-1542)。

NUC-3373(5-氟-2'-脱氧尿苷-5'-O-[1-萘基(苄氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯)是5FU/FUDR的磷酰胺酯前药改造，是目前是针对结肠直肠癌的基础治疗。NUC-3373和一系列相关化合物已针对一系列癌症模型显示出体外活性，在许多情况下，特别是对于NUC-3373，其活性非常突出并且远远优于用5-氟尿嘧啶获得的结果。向5-氟尿嘧啶/FUDR分子中添加磷酰胺酯前药氨基磷酸酯部分赋予了将关键活化形式的试剂(FdUMP)递送到肿瘤细胞中的特定优点。非临床研究表明，NUC-3373克服了与5-FU及其口服前药卡培他滨(capecitabine)相关的关键癌细胞耐药机制，产生高细胞内水平的活性FdUMP代谢物，导致对肿瘤细胞生长的更强抑制。此外，在正式的犬毒理学研究中，NUC-3373比5-FU具有显著更好的耐受性(参见WO2012/117246；McGuigan等人；Phosphoramidate ProTides of theanticancer agent FUDR successfully deliver the preformed bioactivemonophosphate in cells and confer advantage over the parent nucleoside；J.Med.Chem.；2011,54,7247-7258；和Vande Voorde等人；The cytostatic activity ofNUC-3073,a phosphoramidate prodrug of 5-fluoro-2'-deoxyuridine,is independentof activation by thymidine kinase and insensitive to degradation byphosphorolytic enzymes；Biochem.Pharmacol.；2011,82,441-452)。

嘌呤核苷的磷酰胺酯前药衍生物(例如氯法拉滨(clofarabine)和脱氧腺苷)和相关化合物针对一系列实体瘤、白血病和淋巴瘤也显示出优异的体外活性(参见WO2006/100439和WO2016/083830(PCT/GB2015/053628))。脱氧腺苷本身不是特别有效的抗癌剂。