[发明专利]贝伐珠单抗的缓冲制剂

说明书

本发明提供贝伐珠单抗的缓冲水性制剂。所述制剂包括包含海藻糖或蔗糖的柠檬酸盐磷酸盐缓冲剂和聚山梨酯20。所述制剂具有约5.8至约6.0的酸性pH，并提高贝伐珠单抗分子的构象和胶体稳定性。在该柠檬酸盐磷酸盐缓冲剂中减效可逆聚集体和共价二聚体的水平低，并且这种缓冲剂进一步提供抗储存应力的保护，但不修改或改变抗体的任何关键生物物理描述符。

相关申请的交叉参考

本申请要求2015年12月29日提交的临时申请U.S. 62/272,116的权益和优先权，其内容全文通过引用以其整体结合到本文中。

序列表的并入

名称为“ONBI005001WOSeqList.txt”，2016年12月27日创建，大小为8.4KB的文本文件的内容通过引用以其整体结合到本文中。

发明领域

本发明一般涉及抗体制剂化学领域。更具体地讲，本发明涉及血管内皮生长因子的抗体的缓冲制剂，该制剂提高抗体的热稳定性和胶体稳定性，从而促进抗体的长期储存。

发明背景

作为生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)的部分，如果数据显示生物药物制品与已批准的生物制品尤其“高度相似”，则可证明该生物药物制品(在活的生物体中产生或得到)是“生物相似的”。生物相似制品应至少保持美国食品药品管理局批准的生物制品的生物功能和疗效。然而，生物相似制品可与已批准的生物制品有区别地配制。制剂可改善生物药物制品的稳定性和保质期储存，也可改善治疗具体疾病或病症的效力。制剂也可改善给药的其它方面，包括在给予已批准的生物制品时患者可能经历的患者不适或其它不良作用的减轻。

抗体分子可用作生物药品，很多这样的抗体被批准用于人。抗体分子可作为生物相似物产生，并因此重新配制。在本领域仍需要高品质的抗体生物相似物。

已知以商标Avastin®(Genentech, Inc., San Francisco, CA)销售的贝伐珠单抗抗体在储存条件下以两种形式聚集——非共价可逆聚集体和共价非可逆聚集体。相信后者(共价聚集体)在抗原结合结构域中存在，因此，减少可用于结合到血管内皮生长因子(VEGF)的结合位点数。结果是，抗体效力减小。一般需要减少此类聚集体，特别是对于抗体，如贝伐珠单抗。本公开内容满足本领域的这些需要。

发明概述

本发明特征是用于储存贝伐珠单抗的缓冲制剂。贝伐珠单抗可包括包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链，或包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链可变区。在缓冲制剂中，贝伐珠单抗可以约10mg/ml至约50mg/ml，或更优选约15mg/ml至约35mg/ml，或更优选约24mg/ml至约27mg/ml，或更优选约25mg/ml或约25.5mg/ml的浓度存在。制剂为水性的，且缓冲剂可包含柠檬酸盐磷酸盐或乙酸钠，和制剂还可包括稳定剂(其包含糖，如海藻糖或蔗糖)以及温和的表面活性剂，如聚山梨酯20。制剂优选具有约5.6至约6.1的酸性pH，在一些方面，pH为约5.6或约5.8或约6。

在一些方面，制剂包括包含约10mM至约100mM柠檬酸盐磷酸盐的缓冲剂、约100mM至约200mM海藻糖和约0.01%(v/v)至约0.1%(v/v)的聚山梨酯20，且具有约5.7至约6.1的pH。柠檬酸盐磷酸盐可以在约30mM至约70mM、约40mM至约60mM、约48mM至约52mM、约49mM至约51mM或约50mM至约51mM的浓度范围，或者可以在约50mM或约51mM的浓度。海藻糖可以在约120mM至约180mM、约150mM至约170mM、约157mM至约161mM、约140mM至约180mM或约158mM至约160mM的浓度范围，或在约159mM或约160mM的浓度。聚山梨酯可以在约0.02%(v/v)至约0.06%(v/v)或约0.03%(v/v)至约0.05%(v/v)的浓度范围，或可以在约0.04%(v/v)的浓度。制剂pH可以为约5.8，或者可以为约6。