[发明专利]T细胞激活或刺激的抑制剂的治疗应用

说明书

本发明涉及T细胞共刺激和/或激活和/或功能性的抑制剂用于治疗和/或预防心脏病，特别是心力衰竭疾病和/或相关症状。

本申请要求2016年1月15日以仁爱米拉索莱有限公司名义提交的欧洲专利申请NO.16151539.0的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。本文引用的所有文献均通过引用其全部并入本文。

背景技术

心力衰竭(Heart Failure，HF)是住院治疗、发病率和死亡率的主要原因，其常作为由血液动力学超负荷引起的病理性心脏肥大和纤维化的最终阶段(Zarrinkoub et al.,2013)。某些类型的心肌病-称为炎症性心肌病-是由自身免疫或对感染的免疫反应引起的，表明心功能障碍也可由免疫系统疾病引起(Bulut et al.,2012)。有趣的是，最近研究发现，由血液动力学超负荷引起的HF也涉及显著的炎症成分(Shioi et al.,1997)(Oka etal.,2012)(Hofmann and Frantz,2013)。这种炎症的特征在于先天免疫系统(巨噬细胞)的心肌细胞的存在以及促炎细胞因子的上调，例如TNFα，IL-6和IL-1β，其对疾病结果产生负面影响(Shioi et al.,1997)(Ancey et al.,2002)(Souders et al.,2012)。即使其同源性缺失可以得到补偿(Lai等，2012)，IL-6的施用足以引发导致病理性心脏肥大的过程(Melendez et al.,2010)。据信，先天免疫细胞和细胞因子促进心脏炎症，使疾病结果恶化。尽管炎症作为HF的主要组成的观点得到巩固(Mann，2002)，但试图通过阻断细胞因子来对抗HF的临床试验尚未成功(Yndestad et al.,2006)(Hofmann and Frantz,2013)。临床试验失败的原因可能是个体细胞因子间的功能冗余(Lai et al.,2012)。因此，为了鉴定出更适合的HF免疫治疗靶标，我们需要更准确的表征不同的可溶性免疫介质和疾病中先天性和适应性免疫系统的细胞的参与和等级。

先天性免疫系统通过产生非特异性但有效而快速的对抗病原体的防御线的细胞因子起作用。然而，在持续性免疫反应中，细胞因子变得受适应性免疫系统的T淋巴细胞(T细胞)的控制(Loke et al.,2007)，其与B细胞共同介导抗原特异性免疫应答。因此，如果涉及HF发病机制，T细胞可能成为用于治疗干预的有吸引力且更具特异性的免疫靶标。T细胞在压力超负荷诱导的心脏纤维化中的作用支持了这一假设(Yu et al.,2006)。

发明内容

本发明的发明人鉴定出涉及压力超负荷引起的HF的免疫介质，且发现T细胞浸润病理性肥厚心肌，与其在持续性炎症中的作用一致。事实上，炎症是区分病理性心脏肥大和运动训练期间发生的生理性“良性”心脏肥大的关键因素。

鉴于T细胞的存在，发明人利用阿巴西普(abatacept)-一种FDA批准的CTLA4-Ig融合蛋白(以商品名销售)阻断T细胞共刺激，选择性抑制促炎性T细胞的功能(Moreland et al.,2006)，显著减轻HF模型小鼠钝性心功能不全。阿巴西普通过依赖于抗炎细胞因子白细胞介素-10(IL-10)的机制抑制T细胞活化并减少心脏T细胞浸润，从而减少心肌细胞死亡。总之，本发明的发明人发现T细胞参与病理性心脏肥大的发展并且干扰其活化，利用如现有的临床验证的方法，有可能成为心力衰竭的治疗选择。

发明的详细描述