[发明专利]PARP抑制剂他拉唑帕尼的合成

权利要求书

1.一种制备式1所示他拉唑帕尼的方法，包括以下步骤：

(1)使式14化合物与式15化合物反应，得到式16化合物；

(2)使式16化合物与D(-)-酒石酸反应，得到式17化合物；

(3)使式17化合物与式18化合物反应，得到式13化合物；

(4)使式13化合物与50％水合肼反应，得到式1化合物，

2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(1)中，将式14化合物，式15化合物和二恶烷加入第一反应器中，然后加入对甲苯磺酸吡啶鎓和MgSO₄，然后将第一反应器加热至回流并搅拌2至4小时，冷却至50℃；将NaBH₄加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌2至4小时；反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体；浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO₃水溶液和氯化钠水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，得到粗产物；通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物14，化合物15的量为1.0摩尔至1.3摩尔。

4.根据权利要求2所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物14，对甲苯磺酸吡啶鎓的量为0.15摩尔至0.3摩尔。

5.根据权利要求2所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物14，NaBH₄的量为3摩尔至5摩尔。

6.根据权利要求2所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物14，MgSO₄的量为4摩尔至6摩尔。

7.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(2)中，将式16化合物，无水乙醇和D(-)-酒石酸加入第二反应器中，然后将第二反应器加热至回流，2小时后冷却，得到白色固体；滤出白色固体，用乙醇和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物17。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物16，D(-)-酒石酸的量为0.52摩尔至0.98摩尔。

9.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(3)中，在室温下将式17化合物溶于无水四氢呋喃中并搅拌，然后将乙醇钠加入第三反应器中；将第三反应器加热至回流并搅拌1至2小时；将式18化合物溶于四氢呋喃中，加入第三反应器中；将第三反应器搅拌2至4小时并冷却至室温；在冰浴下将水加入体系中，用乙酸乙酯萃取所得混合物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠脱水，过滤并浓缩，得到化合物13。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物17，乙醇钠的量为1.01摩尔至2.0摩尔。

11.根据权利要求9所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物17，化合物18的量为1摩尔至1.6摩尔。

12.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(4)中，将式13化合物，乙醇和50％水合肼加入到反应器中并加热回流2至4小时；然后通过减压蒸馏除去溶剂，粗产物用水洗涤，过滤，用乙醇洗涤并重结晶，得到式1的他拉唑帕尼。

13.根据权利要求12所述的方法，其中，相对于每摩尔化合物13，50％水合肼的量为4摩尔至6摩尔。