[发明专利]PARP抑制剂他拉唑帕尼的合成

说明书

本发明提供了一种制备PARP抑制剂他拉唑帕尼的新方法。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，涉及PARP抑制剂他拉唑帕尼的合成。具体地，本发明涉及他拉唑帕尼及其中间体的制备方法。

背景技术

他拉唑帕尼(BMN-673)是一个聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，其通过选择性结合阻断PARP并且通过碱基切除修复途径阻止PARP介导的单链DNA损伤的修复。这增强了DNA链断裂的积累，促进了基因的不稳定性并最终导致细胞凋亡。BMN673适用于治疗血液系统恶性肿瘤、遗传性实体瘤和转移性乳腺癌。经过晚期血液系统恶性肿瘤和晚期或复发性实体瘤的试验。目前处于转移性种系BRCA突变乳腺癌的第3阶段。试验预计于2016年6月完成。

他拉唑帕尼在化学上被描述为(8S，9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3-酮，其结构式如式1所示：

国际专利申请公开号WO 2010/017055公开了聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂。4-氨基-6-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮和4-氟苯甲醛用作制备他拉唑帕尼的原料；在最后的步骤中进行手性分离，并使用超流体色谱(SFC)以手性、甲醇和CO₂作为洗脱液进行手性分离，这在很大程度上降低了最终产物的产率。

国际专利申请公开号WO 2015/069851公开了可用于合成受保护的N-烷基三唑甲醛的三唑中间体。1-甲基-1H-1,2,4-三唑和6-氟-4-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮用作制备他拉唑帕尼的原料；反应条件需要冷却到-30℃左右，这增加了工业化生产的难度。

因此，目前他拉唑帕尼的合成方法仍有待改进。

发明内容

本发明的一个目的是为了提供制备PARP抑制剂他拉唑帕尼的方法，以改进他拉唑帕尼的合成方法，从而避免上述缺点中的至少一个。

根据本申请公开的一个实施方案，所公开的一个方面提供了他拉唑帕尼的制备方法。根据本发明的实施方案，他拉唑帕尼的制备方法包括以下步骤：(1)使式14化合物与式15化合物发生反应，得到式16化合物；(2)使式16化合物与D(-)-酒石酸反应，得到式17化合物；(3)使式17化合物与式18化合物反应，得到式13化合物；(4)使式13化合物与50％水合肼反应，得到式1化合物。

本发明具有反应步骤少、操作简单、无金属催化、不需要低温条件以及适合工业化生产的优点。

根据本发明的实施方案，在步骤(1)中，将式14化合物、式15化合物和二恶烷加入第一反应器中，然后再加入对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)和MgSO₄。然后将第一反应器加热至回流并搅拌2至4小时，冷却至50℃；将NaBH₄加入混合物中并加热至80℃，然后将第一反应器搅拌2至4小时；反应后，将第一反应器冷却至室温，向第一反应器中加入甲醇，过滤白色固体；浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和NaHCO₃水溶液和氯化钠水溶液洗涤；有机相用无水硫酸钠脱水，过滤，浓缩，得到粗产物；通过柱色谱法纯化粗产物，得到化合物16。

根据本发明的实施方案，相对于每摩尔化合物14，化合物15的量为1.0摩尔至1.3摩尔，以提高式16化合物的合成产率。

根据本发明的实施方案，相对于每摩尔化合物14，PPTS的量为0.15摩尔至0.3摩尔，以提高式16化合物的合成产率。