[发明专利]一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用

权利要求书

1.4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物P，所述多晶型物P的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：10.0±0.2°、9.1±0.2°、21.3±0.2°、22.6±0.2°、14.5±0.2°、17.7±0.2°、20.8±0.2°、13.8±0.2°、23.1±0.2°、24.9±0.2°、27.0±0.2°、27.8±0.2°、18.4±0.2°、12.7±0.2°、16.6±0.2°、31.1±0.2°、11.5±0.2°和28.2±0.2°。

2.如权利要求1所述的多晶型物P，其中，所述多晶型物P的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：

3.如权利要求1至2中任一项所述的多晶型物P，其中，所述多晶型物P具有附图5所示的XRPD图。

4.如权利要求3所述的多晶型物P，其中，所述多晶型物P利用差示扫描量热法测定的熔点在180.7℃至188.5℃范围内。

5.如权利要求4所述的多晶型物P，其中，所述多晶型物P利用差示扫描量热法测定的熔点为188.5℃。

6.如权利要求5所述的多晶型物P，其中，所述多晶型物P具有附图6所示的TGA和DSC图。

7.如权利要求1至6中任一项所述的多晶型物P的制备方法，包括：

(1)向4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮中加入乙腈，随后加入浓盐酸溶液，搅拌直至不再析出固体，过滤、干燥，得到所述多晶型物P；或者

(2)向4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B中加入乙腈，搅拌直至达到溶解平衡，分离固体得到所述多晶型物P；所述多晶型物B的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：17.6±0.2°、8.0±0.2°、23.6±0.2°、13.0±0.2°和9.2±0.2°；或者

(3)向4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物F中加入乙腈，得到悬浮液，搅拌直至达到溶解平衡，分离固体得到所述多晶型物P，所述多晶型物F的X-射线粉末衍射图包括在以下2θ值处的衍射峰：23.7±0.2°、14.6±0.2°、11.8±0.2°、13.0±0.2°和17.2±0.2°。

8.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述方法(1)还包括在加入浓盐酸溶液之后，将多晶型物P作为晶种加入反应中的步骤。

9.如权利要求8所述的制备方法，其中，作为晶种的所述多晶型物P的质量为4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮质量的1％至20％。

10.如权利要求7所述的制备方法，其中，在方法(1)中，相对于10g所述4-((R)-((2S,5R)-4-(3-氟苄基)-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮，所加入的乙腈的量为50mL至1000mL，所加入的浓盐酸的量为1.5mL至7.0mL；所述搅拌在40℃至60℃范围进行；所述搅拌的时间为0.5h至12h。