[发明专利]一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用

说明书

本申请公开了4‑((R)‑((2S,5R)‑4‑(3‑氟苄基)‑(2,5‑二甲基哌嗪‑1‑基)(3‑羟基苯基)甲基)苯基)(4‑甲基哌啶‑1‑基)甲酮二盐酸盐的五种多晶型物B、P、F、J、O及其制备方法和在制备用于预防或治疗心境障碍、或与δ阿片受体有关的疾病的药物中的应用。

技术领域

本申请涉及但不限于医药技术领域，具体涉及但不限于一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用。

背景

抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。美国精神病协会出版的“Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders”《精神病诊断和统计手册》第四版中，抑郁症被归类到心境障碍下，分为三种类型：重度抑郁症、心境恶劣障碍和其它未指明的抑郁症。

引起抑郁症的因素包括：遗传因素、体质因素、中枢神经介质的功能及代谢异常、精神因素等。在治疗抑郁症的努力中，已发展了多种抗抑郁组合物，例如，色曲林、弗洛西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、丁氨苯丙酮。这些药物虽然有效，却经常产生有问题的副作用，如嗜睡症、思维混乱、不能集中注意力和性功能障碍。并且，这些药物存在起效时间长的问题，需要约6至8周才能显示出任何期望的治疗效果。

发明概述

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

本申请发明人经大量实验研究发现，三芳基二甲基哌嗪化合物可从不同途径来增强阿片类受体在抗抑郁症中的作用，并因此基于阿片样受体δ-受体理论，根据抗抑郁活性δ-受体的特定位置，针对抑郁症的作用靶点δ-受体，开发出具有以下式I结构的δ-受体激动剂三芳基二甲基哌嗪化合物4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐(分子式：C₃₃H₄₂FCl₂N₃O₂，分子量：602.69)及其多晶型物，并拟将其开发为具有抗抑郁功效以及其他潜在功效的新药成分。

本发明实施方案提供了4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的五种多晶型物，即多晶型物B、多晶型物F、多晶型物P、多晶型物J以及多晶型物O。

本发明实施方案还提供了4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B、多晶型物F、多晶型物P、多晶型物J以及多晶型物O的制备方法。

本发明实施方案还提供了由本发明任一实施方案所述的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B、多晶型物F、多晶型物P、多晶型物J以及多晶型物O的制备方法制得的多晶型物。

本发明实施方案还提供了包含本发明任一实施方案所述的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B、多晶型物F、多晶型物P、多晶型物J以及多晶型物O中的至少一种的药物组合物。

本发明实施方案还提供了本发明任一实施方案所述的4-((R)-((2S，5R)-4-(3-氟苄基)-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)(4-甲基哌啶-1-基)甲酮二盐酸盐的多晶型物B、多晶型物F、多晶型物P、多晶型物J或多晶型物O的用途。