[发明专利]用于听力丧失综合征的动物模型及其治疗方法

说明书

本公开涉及一种转基因小鼠，其基因组包含Pou4f3基因的破坏。在一些实施例中，所述转基因小鼠表现出相较于野生型小鼠的听力降低和/或表现出DFNA15疾病的症状。一些实施例涉及一种减轻受试者的所述DFNA15疾病的一种或多种症状的方法。例如，所述方法包含向所述受试者施用一定量的抑制所述受试者的视黄酸信号传导途径的试剂。

技术领域

本公开一般涉及用于进行性听觉丧失的动物模型，并且特别涉及用于DFNA15疾病的动物模型及其治疗方法。

背景技术

进行性听觉丧失是影响大部分人群的由遗传和环境损害导致的最常见的感觉缺陷 之一。尽管普遍存在，但到目前为止，减轻听觉丧失的方法仍非常少。明确耳聋的病理和分子变化可能为潜在的治疗发展提供新的见解。

在遗传性听觉障碍中，20％的病例是非综合征性听觉丧失的常染色体显性遗传(ADNSHL)，这可能是由对应于59个基因座的至少35个基因中的突变引起的 (http://hereditaryhearingloss.org)。常染色体显性耳聋-15(DFNA15)是进行性非综合征 性感觉神经性听觉丧失的一种形式，在生命的第二个和第六个十年之间语后发作。尽管 有人提出一个或多个基因的突变可能与DFNA15有关，但尚未确定直接的基因到表型证 据。

发明内容

本公开的实施例涉及一种转基因小鼠模型，其基因组包含Pou4f3基因的破坏。在一些实施例中，所述转基因小鼠表现出相较于野生型小鼠的听觉能力降低的听觉能力和 /或表现出DFNA15疾病的症状。

一些实施例进一步涉及一种测试试剂对DFNA15疾病的一种或多种症状的治疗功效的方法。在一些实施例中，所述方法可以包含将一种或多种待测试的试剂应用于其基 因组可以包含Pou4f3基因的破坏的转基因小鼠。在一些情况下，所述转基因小鼠表现 出相较于野生型小鼠的听觉能力降低的听觉能力和/或表现出DFNA15疾病的症状。此 外，可以确定DFNA15疾病的一种或多种症状是否由于应用所述一种或多种试剂而改 变。

一些实施例涉及一种用于制备转基因小鼠的方法。在一些实施例中，所述方法可以 包含破坏小鼠的胚胎干细胞中的Pou4f3基因以生成从小鼠分离的胚胎干细胞或体细胞， 以生成胚胎。所述方法可以进一步包含将所述胚胎干细胞或所述胚胎转移到受体雌性小 鼠中，使得所述转基因小鼠的基因组可以包含Pou4f3基因的破坏。在某些实施例中， 所述转基因小鼠表现出相较于野生型小鼠的听觉能力降低的听觉能力和/或表现出 DFNA15疾病的症状。

在一些实施例中，所述Pou4f3基因的破坏可以包含Pou4f3基因的杂合破坏，并且

在一些实施例中，所述Pou4f3基因的破坏可以包含Pou4f3基因的纯合破坏，并且所述转基因小鼠不表达野生型Pou4f3基因。

在一些实施例中，所述Pou4f3基因的破坏可以包含Pou4f3基因的一个或多个核苷酸的纯合或杂合缺失和Pou4f3基因的C/T转换。

在一些实施例中，所述Pou4f3基因的破坏是Pou4f3基因的外显子2的一部分的缺失。在某些实施例中，所述转基因小鼠的Pou4f3基因的外显子1未被破坏。

在一些实施例中，所述DFNA15疾病的所述症状可以包含进行性听觉丧失和平衡能力受损中的至少一种。

在一些实施例中，所述一种或多种试剂可以包含调节Espin表达的试剂。

在一些实施例中，所述调节Espin表达的试剂与视黄酸信号传导途径相关。

在一些实施例中，一种或多种测试可以包含在应用所述一种或多种试剂之前和之后 对所述转基因小鼠进行的听性脑干反应(ABR)、畸变产物耳声发射(DPOAE)和转棒 测试中的至少一种。此外，可以确定所述一种或多种测试的结果是否由于应用所述一种 或多种试剂而改变。