[发明专利]一种集荧光成像与载药一体化的稀土上转换纳米药物载体的制备方法

说明书

本发明公开了一种集荧光成像与载药一体化的稀土上转换纳米药物载体的制备方法，包括：(1)利用稀土氯化物为原料，油酸为配体，油酸/1‑十八烯为混合溶剂，采用高温溶剂热法合成油酸包裹的稀土上转换纳米粒子(OA‑UCNPs)；(2)将所述上转换纳米粒子、DSPE‑PEG₂₀₀₀、抗肿瘤药物分散在同一介质中，使用原位搅拌法使三者充分混合，彼此之间发生疏水相互作用；(3)通过纳米沉淀法将所述混合物在超声下滴加到水溶液中，在扩散进入水相时合成载药纳米颗粒；(4)对上述载药纳米粒子进行分离纯化，干燥备用。

技术领域

本发明涉及一种纳米药物载体的制备方法，具体涉及一种能同时进行荧光成像和包载抗肿瘤药物的稀土上转换纳米药物载体的简易制备方法，属于纳米生物医学领域。

背景技术

恶性肿瘤是影响人类健康的主要疾病之一，目前，化疗、手术、放疗是治疗癌症的三大手段。化疗具体指用化学药物治疗恶性肿瘤，进入人体后迅速分布到全身，是一种全身治疗。由于传统的化疗药物不具有明显的靶向性，因此杀死肿瘤细胞的同时，也会损伤人体正常细胞、组织、器官，产生明显的毒副作用，使人体免疫力下降。同时，传统的化疗药物还存在代谢快、易产生耐药性等问题。

随着纳米技术的快速发展，纳米药物载体由于尺寸小、毒性低、比表面积大、物理化学稳定性好等优点在肿瘤诊断和治疗方面逐渐受到关注。纳米药物载体可以延长药物半衰期、增加血液循环时间、提高吸收率、增加特异性和靶向性，利用实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)使药物富集在肿瘤部位并实现药物可控释放，有助于提高药效，降低毒副作用。目前被用作纳米药物载体的材料主要有脂质体、树枝状纳米材料、聚合物纳米材料、高分子胶束、碳纳米管、介孔二氧化硅等，但这些药物载体只能用于肿瘤治疗，而不具有诊断功能，只有利用共价结合或物理吸附等方式将荧光标记物或造影剂修饰到其表面形成复合型纳米材料，才能实现成像介导的诊断与治疗一体化，精确定位肿瘤、及早实施高效治疗。

近年来发展的稀土上转换纳米材料(UCNPs)由于具有生物毒性低、穿透深度大、光损伤小、荧光背景低、信噪比高等优点，是具有良好应用前景的生物标记材料，即一种新型的荧光探针，可以克服传统荧光染料易光漂白、不稳定、背景荧光干扰大等固有缺点，和细胞毒性较大的量子点相比，上转换纳米粒子生物毒性更低。同时，上转换纳米材料还可以包载抗肿瘤药物用于药物载体，包载方式主要有形成疏水口袋结构包载药物、表面修饰介孔二氧化硅包载药物、形成中空孔道结构包载药物等。文献(Kang,X.；Cheng,Z.；Li,C.；Yang,D.；Shang,M.；Ma,P.；Li,G.；Liu,N.；Lin,J.Core–shell structured up-conversionluminescent and mesoporous NaYF₄:Yb³⁺/Er³⁺@nSiO₂@mSiO₂nanospheres as carriersfor drug delivery.J.Phys.Chem.C 2011,115,15801-15811.)通过两步溶胶-凝胶法制备出介孔二氧化硅包覆的UCNPs，将消炎药布洛芬包载在介孔结构中，进行药物包载和释放。文献(Zhang,F.；Braun,G.B.；Pallaoro,A.；Zhang,Y.；Shi,Y.；Cui,D.；Moskovits,M.；Zhao,D.；Stucky,G.D.Mesoporous multifunctional upconversion luminescent andmagneticnanorattlematerials for targeted chemotherapy.Nano Lett.2012,12,61-67.)通过表面保护的刻蚀和离子交换过程制备了一种纳米环状的核壳结构，外面是介孔结构，中间为中空结构，内部是实心核层，药物可以被包限在中空结构中。通常表面介孔结构对药物的固定性较差，药物容易从孔中泄露，需要在表面再修饰一层聚合物保护层(Lai,J.P.；Shah,B.P.；Zhang,Y.X.；Yang,L.T.；Lee,K.B.Real-time monitoring of ATP-responsive drug release using mesoporous-silica-coated multicolorupconversion nanoparticles.ACS Nano 2015,9,5234-5245.)。