[发明专利]酰化的GLP-1衍生物

权利要求书

1.如下结构式所示的肽缀合物或其药学上可接受的盐，

其中，

B为或其中m是0、1、2或3；n是1、2或3；p是1-8的任意整数；

A是含HOOC(CH₂)_qCO-的酰基，其中q是4-38的整数。

2.权利要求1所述的肽缀合物或其药学上可接受的盐，其中，

所述B的结构为

其中m是1，n是1；

A选自HOOC(CH₂)₁₄CO-、HOOC(CH₂)₁₅CO-、HOOC(CH₂)₁₆CO-、HOOC(CH₂)₁₇CO-、HOOC(CH₂)₁₈CO-、HOOC(CH₂)₁₉CO-、HOOC(CH₂)₂₀CO-、HOOC(CH₂)₂₁CO-和HOOC(CH₂)₂₂CO-。

3.权利要求2所述的肽缀合物或其药学上可接受的盐，其中，A为HOOC(CH₂)₁₇CO-。

4.制备权利要求1-3之一所述的肽缀合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括：

(1)提供Val⁸-Glu²²-Arg³⁴-GLP-1(7-37)溶液，调整pH；

(2)向步骤(1)获得的溶液中加入三乙胺；

(3)将如下结构的脂肪酸溶于乙腈中；

其中m＝1～3，n＝1-3；

(4)将步骤(2)获得的Val⁸-Glu²²-Arg³⁴-GLP-1(7-37)溶液与步骤(3)获得的脂肪酸溶液混合，静置；

(5)调节pH终止反应，酸沉，离心，得沉淀；

(6)向步骤(5)获得的沉淀中加水溶解，并加入氢氧化钠，震荡使沉淀溶解，脱保护，调节pH终止反应；

(7)分离纯化。

5.权利要求4所述的方法，其包括：

(1)提供浓度为4～6mg/ml的Val⁸-Glu²²-Arg³⁴-GLP-1(7-37)溶液，调整pH至9-12；

(2)向步骤(1)获得的溶液中加入0.1-0.5％V/V的三乙胺；

(3)称取不低于Val⁸-Glu²²-Arg³⁴-GLP-1(7-37)2倍量摩尔比的如下结构的脂肪酸，溶于乙腈中；

其中m＝1～3，n＝1-3；

(4)将步骤(2)获得的Val⁸-Glu²²-Arg³⁴-GLP-1(7-37)溶液与步骤(3)获得的脂肪酸溶液混合，于4℃静置一小时；

(5)加水稀释，调节pH至4.8终止反应，放于4℃静置酸沉，酸沉后4℃离心，得沉淀；

(6)向步骤(5)获得的沉淀中加水溶解，并加入1M氢氧化钠至终浓度100mM NaOH，震荡使沉淀溶解，置于室温静置脱保护，反应液调节pH至8.0-8.5终止反应；

(7)分离纯化。

6.权利要求5所述的方法，其中步骤(3)中，称取不低于Val⁸-Glu²²-Arg³⁴-GLP-1(7-37)3倍量摩尔比的如下结构的脂肪酸，溶于乙腈中；

其中m＝1～3，n＝1-3。

7.权利要求4-6之一所述的方法，其中m＝1，n＝1。