[发明专利]二甲磺酸赖右苯丙胺类似物、制备方法、中间体和应用

说明书

本发明公开了一种二甲磺酸赖右苯丙胺类似物、制备方法、中间体和应用。本发明中的二甲磺酸赖右苯丙胺类似物是二甲磺酸赖右苯丙胺质量控制的重要的对照品，可控制二甲磺酸赖右苯丙胺的药品质量，且其制备方法的收率高、产物纯度高。

技术领域

本发明涉及一种二甲磺酸赖右苯丙胺类似物、制备方法、中间体和应用。

背景技术

二甲磺酸赖右苯丙胺，化学名(2S)-2,6-氨基-N-[(1S)-1-甲基-2-苯乙基]己酸胺二甲磺酸盐，分子式C₁₇H₃₃N₃O₇S₂，分子量455.58982，CAS登记号608137-33-3，是由英国希雷(Shire)生物制药公司与New River Pharma公司合作开发的苯丙胺衍生物。该药于2007年2月首次在美国上市，用于治疗儿童注意力缺陷和多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder ADHD)，目前二甲磺酸赖右苯丙胺是唯一一种被批准用于所有年龄大于6岁的ADHD患者维持治疗的兴奋药。而在2015年1月FDA又批准该药作为首例和唯一一例成人中度至重度暴食症治疗药物。其结构如下所示：

专利US20050054561报道的二甲磺酸赖右苯丙胺的合成方法经优化后是：以S-苯乙胺和1-苯基-2-丙酮为原料，在三乙酰氧基硼氢化钠作用下进行不对称还原胺化制得如式2所示的化合物，然后经甲酸铵脱苄制得如式3所示的化合物，同时L-赖氨酸单盐酸盐经二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)保护制得如式4所示的化合物，然后式3所示的化合物与式4所示的化合物经酰胺缩合制得如式5所示的化合物，最后经甲磺酸脱保护基成盐制得二甲磺酸赖右苯丙胺，具体合成路线如下所示：

对于制备工艺中杂质的质量控制一直是原料药生产中的重要内容，因此，亟需对二甲磺酸赖右苯丙胺的生产工艺中的杂质进行研究。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有的二甲磺酸赖右苯丙胺制备工艺中产生的杂质，不能有效鉴定、制备并用于质量控制等缺陷，而提供了一种二甲磺酸赖右苯丙胺类似物、制备方法、中间体和应用。本发明中的二甲磺酸赖右苯丙胺类似物是二甲磺酸赖右苯丙胺质量控制的重要的对照品，可控制二甲磺酸赖右苯丙胺的药品质量。该制备方法的收率高、产物纯度高。

发明人在重复专利号为US20050054561中的二甲磺酸赖右苯丙胺的制备方法时，发现在特定的LC-MS条件下，二甲磺酸赖右苯丙胺中会存在一种比二甲磺酸赖右苯丙胺多两个赖氨酸的杂质。该杂质与二甲磺酸赖右苯丙胺十分相近，重结晶等常规纯化方法难以将其除尽，故其存在对二甲磺酸赖右苯丙胺的质量影响很大。因此，有效地控制和除去该杂质是二甲磺酸赖右苯丙胺质量控制的关键，由于二甲磺酸赖右苯丙胺的质量控制在分析方法的建立上必须使用这一杂质对照品进行定位，因而该杂质是二甲磺酸赖右苯丙胺质量控制的必需品。此外，该杂质的存在还有可能引起严重的副反应，因而本领域迫切需要有效鉴定二甲磺酸赖右苯丙胺合成中产生的杂质。

本发明提供了一种如式A所示的二甲磺酸赖右苯丙胺类似物或其盐，

本发明中，所述的式A所示的二甲磺酸赖右苯丙胺类似物的盐为式A化合物与酸形成的盐，所述的酸可为本领域常规用于成盐的有机酸和/或无机酸。所述的有机酸较佳地为甲磺酸、乙磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苦味酸和谷氨酸中的一种或者多种。所述的无机酸较佳地为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或者多种。所述的式A所示的二甲磺酸赖右苯丙胺类似物的盐中，所述酸的个数可为1、2、3或4个。所述的式A化合物的盐较佳地为如下式A-1所示的式A化合物的四甲磺酸盐，