[发明专利]氟比洛芬钠的晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了氟比洛芬钠的三种晶型及其制备方法，具体而言，涉及了氟比洛芬钠在固体状态下存在有氟比洛芬钠晶型Ⅰ、氟比洛芬钠晶型Ⅱ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ三种形式，以及这三种晶型的结构表征和稳定性分析，为其作为药物的稳定性研究提供了基础科学的研究数据；本发明还设计了氟比洛芬钠的三种晶型的制备方法，方法简单，所得产物纯度高，氟比洛芬钠晶型Ⅰ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ中杂质含量均小于0.1％，氟比洛芬钠晶型Ⅱ中杂质含量小于0.5％。

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及氟比洛芬钠在固体状态下存在的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ三种形式，以及三种晶型的制备方法。

背景技术

氟比洛芬钠(为(RS)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸钠盐或(RS)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酸钠盐二水合物)是一种苯丙酸类非甾体抗炎镇痛药。动物研究证明具有镇痛、解热和消炎作用，其作用机制主要为抑制环氧合酶(COX)活性，阻断前列腺素的合成，缓解炎症反应。氟比洛芬钠结构如下：

氟比洛芬钠原料由美国博士伦公司生产，于1995年在美国上市。氟比洛芬钠滴眼液(商品名：欧可芬)由美国眼力健公司研发生产，于1986年在美国上市，主要用于术后抗炎，治疗激光小梁成形术后的炎症反应和其他眼前段炎症，预防和治疗白内障人工晶状体植入术后的黄斑囊样水肿，也用于治疗巨乳头性结膜炎，抑制内眼手术中的瞳孔缩小。

目前尚未见氟比洛芬钠晶体结构或者相关多晶型的文献报道，而不同的晶体结构的药物可能具有不同的稳定性，因此，本发明对氟比洛芬钠的不同晶型进行了研究。

另外，现有制备氟比洛芬钠的工艺生产中，氟比洛芬钠产物的纯度低，一般含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质D和杂质E，上述杂质欧洲药典规定限度分别为：0.5％，0.2％，0.2％，0.2％，0.2％，氟比洛芬钠中含有这些杂质，会对药物的性能有一定的影响。其中，杂质A：杂质B：杂质C：杂质D：杂质E：

发明内容

本发明的目的是提供三种不同结晶形式的氟比洛芬钠晶型，分别为氟比洛芬钠晶型Ⅰ、氟比洛芬钠晶型Ⅱ和氟比洛芬钠晶型Ⅲ，并研究了三种晶型的稳定性。

本发明提供了一种氟比洛芬钠晶型，其结构如下：

(0≤x≤2)；

当x＝2时，为氟比洛芬钠晶型Ⅰ，其粉末X-射线衍射图中在11.9366、17.9017、18.2903、18.8732、19.7087、20.0002、21.2826、22.6621、23.9834、27.3060、27.8695、28.9770、29.5016、31.4252、32.1636、32.4744和36.1273度的2θ处显示主峰；

当x＝0时，为氟比洛芬钠晶型Ⅱ，其粉末X-射线衍射图中在11.9172、13.1413、17.5520、18.7955、19.9419、21.9627、22.6621、23.9640和27.6752度的2θ处显示主峰；

当0＜x＜2时，为氟比洛芬钠晶型Ⅲ，其粉末X-射线衍射图中在11.9172、13.1219、17.8823、19.7282、20.0002、21.2632、22.6427、23.9640和36.1079度的2θ处显示主峰。

进一步的，上述氟比洛芬钠晶型Ⅰ粉末X-射线衍射图中在16.5207、17.0856、17.2994、17.4354、21.0689、22.2735、24.7800、26.5288、28.3164、30.0262、30.8229、35.2724、37.3903、37.9926和41.8593度的2θ处显示次峰。