[发明专利]一种自合成母液中回收盐酸阿替卡因或其中间产物的方法

说明书

本发明涉及一种自合成母液中回收盐酸阿替卡因或其中间产物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)对盐酸阿替卡因或其中间产物合成母液进行浓缩处理后，加入弱极性有机溶剂以及无机盐水溶液充分搅拌，静置，收集有机相；(2)对步骤(1)所得有机相进行浓缩处理后，加入强极性有机溶剂充分溶解，冷却结晶，即得；本所述盐酸阿替卡因或其中间产物合成母液是以3‑氨基‑4‑甲基‑噻吩‑2‑羧酸甲酯为原料制备终产物盐酸阿替卡因的过程中各步骤所产生的富含所述中间产物或盐酸阿替卡因的合成母液。本发明提供的方法最大限度的回收母液中的可回收的目标产物、降低物料的浪费、减少了废液处理成本及降低环境污染。

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体地说是一种自合成母液中回收盐酸阿替卡因或其中间产物的方法。

背景技术

盐酸阿替卡因，分子式：C₁₃H₂₀N₂O₃S，分子量：320.8，结构式如下：

盐酸阿替卡因属酰胺类局部注射麻醉剂，可以阻断沿注射部位神经纤维的神经传导，起局部麻醉作用，与其它局部麻醉药相比，盐酸阿替卡因的主要特点是麻醉起效时间快；对组织浸润性强，不须阻滞麻醉；麻醉效能高，安全范围大，麻醉持续时间适宜；过敏的发生率较低，对心血管系统的影响也较小，毒副作用低。特别适用于涉及切骨术及粘膜切开的外科手术过程。同时它也是目前国内市场上供应的唯一口腔专用局部麻醉剂。

盐酸阿替卡因的制备工艺最初是由德国的FarbwerkeHoechst公司开发。该工艺操作繁琐，且由于合成工艺未达到最优，收率偏低，生产成本高，不适合工业化生产。专利文献CN 102321067A、CN 102060840 A、CN 102321067 A等相继公开了盐酸阿替卡因的合成方法。根据相关文献记载，盐酸阿替卡因合成工艺中主要需要使用苯、吡啶等高毒、高危险性试剂。另有报道在合成工艺中用到了乙醚作为成盐反应的溶剂。这些方法在化合物3的合成步骤中的收率普遍在70％以下，盐酸阿替卡因合成的收率普遍在65％以下。由于现有技术中合成工艺的不稳定性，致使其实际放大生产的合成收率进一步降低。

参考文献资料对该合成路线进行大量的实验数据分析，化合物3的合成收率基本维持在60～70％；盐酸阿替卡因粗品的合成收率在至80％左右；精制收率为70％左右。实验分析结果与文献报告基本一致。

由于盐酸阿替卡因生产过程中涉及到多种反应物料及溶剂母液成分较为复杂，主要含有二甲亚砜、丙酮、乙醇、吡啶、二氯甲烷、甲醇、正丙胺、乙酸乙酯、及中间产物、副产物等，所以该母液一般不能用来套用或回收盐酸阿替卡因。目前该母液的处理方法是用蒸馏塔蒸馏出低沸物，残留的浓缩液作废液处理。

然而，将盐酸阿替卡因的母液仅回收溶剂后浓缩液作废液处理是一种浪费，因为其中毕竟含有许多有用的盐酸阿替卡因中间产品化合物3及盐酸阿替卡因；同时过多的浓缩粘稠液，如果作为废液处理难度很大，费用高。所以该废液的处理一直是一个难题。

发明内容

本发明旨在解决盐酸阿替卡因生产合成过程中造成的中间产品及成品盐酸阿替卡因物料的浪费，最大限度的回收母液中的可回收的目标产物、降低物料的浪费、减少了废液处理成本及降低环境污染。

具体而言，本发明提供了一种盐酸阿替卡因或其中间产物合成母液的回收利用方法。

本发明所述盐酸阿替卡因的合成路线如下：

上述反应中，所述原料为3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯，中间产物1为4-甲基-3[[1-氧代-2-(氯代)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯，中间产物2为4-甲基-3-[[1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-噻吩羧酸甲酯。