[发明专利]抗5T4抗体-药物偶联物及其应用

说明书

本发明提供了抗5T4抗体‑药物偶联物及其应用。具体地，本发明提供了一种抗5T4抗体‑药物偶联物，实验结果表明，所述抗体‑药物偶联物具有显著的抗肿瘤效果。本发明还公开了所述抗5T4抗体‑药物偶联物的制药用途，及其在抑制或预防肿瘤中的作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地说，本发明涉及抗5T4抗体-药物偶联物及其应用。

背景技术

人5T4癌胚抗原是由TPBG基因(滋养层糖蛋白基因)编码的分子量约为72kDa的高度糖基化的跨膜糖蛋白。5T4最早发现于胚胎发育，在胎盘滋养层细胞中高表达，在正常组织中基本不存在，仅在某些特殊的上皮中存在，如基底层复层鳞状上皮，腺体和导管上皮，以及视网膜次级神经元和嗅球。后来相继发现5T4表达于众多癌症类型中，包括卵巢癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、前列腺癌等，并且5T4在肿瘤中的过量表达已经与疾病进展关联，其可能发挥的作用是影响肿瘤细胞之间的连接，影响细胞形态、运动和黏附能力，继而促进远端转移，但具体的调控机制尚不完全清楚。但显而易见的是，5T4是癌症靶向治疗的一个非常有吸引力的靶点。几种抗5T4抗体已经得到描述，包括鼠源或人源化单克隆抗体。

5T4用作靶向治疗药物的设计靶点已经提出，如将抗5T4抗体的Fab片段与超抗原融合，利用超抗原激活T细胞产生免疫反应；如将单链抗5T4抗体scFv-Fc与人胰核糖核酸酶融合，利用人胰核糖核酸酶降解RNA，使肿瘤细胞因翻译过程受阻而优先死亡(专利号US2016304617)；如CAR-T疗法，将编码靶向5T4的嵌合抗原受体的载体转入患者的T细胞，经过修饰的T细胞能够识别并结合肿瘤细胞上的5T4抗原，进而杀死肿瘤细胞，嵌合抗原受体的胞外配体结合区可以是抗5T4单克隆抗体的scFv(专利号WO2016034666)；另外，重组5T4疫苗也被尝试用于治疗癌症。

癌症靶向治疗的发展过程中，另一个成功的策略是利用抗体作为载体，将毒性小分子携带进入癌细胞，然后利用解离下来的小分子来杀死癌细胞。目前已经有两个抗体药物偶联物(Antibody-drug conjugates，ADC)被用于癌症靶向治疗—Adcetris和Kadcyla。靶向5T4的抗体药物偶联物已经得到描述(专利号ZA200702793，US2007231333，US2012251558)，如huA1-mcMMAF(US2012251558)是通过传统的抗体二硫键还原的方式将微管蛋白抑制剂MMAF连接到人源化的抗5T4单克隆抗体A1上产生的抗体药物偶联物(一个抗体分子连接2-8个数量不等的MMAF，平均DAR为4)，一期临床显示出较好的安全性(2015ASCO)。抗体药物偶联物已经显示出了对肿瘤的显著的治疗效果，在此基础上，本领域技术人员致力于开发新的、更有效的抗体药物偶联物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型抗5T4抗体药物偶联物及其治疗用途。

本发明的第一方面，提供了一种抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐，所述抗体-药物偶联物包括抗体和偶联于所述抗体的药物，所述抗体包括一重链可变区和一轻链可变区，

其中，所述重链可变区包括三个互补决定区：

CDR1：GFTFSSYE

CDR2：ISSSGSTI和

CDR3：AREMQFGWELLGAFDI；

所述轻链可变区包括三个互补决定区：

CDR1’：QSVSSSY

CDR2’：GAS和

CDR3’：QQYGSS。

在另一优选例中，所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示。

在另一优选例中，所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO.8所示。