[发明专利]一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物投递系统，具体为一种在单一药物制剂下同时携载两种(或两种以上)不同药理特性的抗肿瘤药物，并且从细胞级别到分子级别实现肿瘤靶向、药物分级释放的纳米级药物投递系统的制备及其应用。

背景技术

由于遗传、环境改变、压力以及饮食结构的不合理等诸多因素，癌症已经成为阻碍人类健康的第一大杀手。据世界卫生组织(WHO)报道(GLOBOCAN项目),2012年全球有一千四百多万新增癌症病例,八百二十万人死于癌症,同时还有三千两百六十万人带癌生存。而中国每年诊断出的新增癌症病例和癌症死亡率也是呈现逐年上升的趋势。因此，肿瘤研究得到了人们的普遍关注。目前，化学药物疗法(化疗),放射疗法(放疗)以及手术治疗是癌症的主要治疗手段。即使手术治疗后，也常常需要配合进行化疗或放疗，才能达到更好的肿瘤治疗目的。化疗是最常见的癌症治疗手段，化疗主要利用化学药物抑制肿瘤细胞的生长繁殖,最终将肿瘤细胞杀死。它是一种全身的系统性癌症治疗手段，对肿瘤原发,肿瘤扩散和转移都有很好的抑制和治疗效果。

与此同时,在临床化疗过程中,又存在着诸多亟待解决的问题。当前临床中使用的化疗药物普遍缺乏肿瘤选择性。施加的化疗药物作用于健康组织引起极大的毒副作用，严重影响病人生活质量和延长病人恢复周期。长期大剂量的输送抗癌药更加容易引起癌细胞的恶性变异,从而产生耐药性,给后续的治疗带来极大的困难。另外，癌症是一个复杂的系统，除了癌细胞本身之外，肿瘤部位常常分布密集的肿瘤相关血管以及其他不同种类型的细胞和肿瘤细胞外基质。它们之间的相互作用以及互补调节的特点，往往使单一成分的化疗药达不到理想的化疗效果。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有的药物不能在肿瘤部位分级可控释放的缺陷，提供一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统及其制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种肿瘤靶向释放可控的联合药物投递系统，该系统使用可生物降解的双亲性高分子材料作为药物投递系统载体，一种药物分子与此药物投递系统载体通过化学键偶联，之后按照一定比例物理包裹另一种具有不同药理特性的药物分子，形成用于药物联合投递的纳米级载药颗粒。

优选的,所述双亲性高分子材料中的亲水相部分可以是但不限于聚乙二醇(PEG)。

本发明中所用的聚乙二醇的数均分子量可以为1000道尔顿,2000道尔顿和5000道尔顿.聚乙二醇大分子引发剂是长链状结构,其分子一端需要有羟基基团(-OH),用于在催化剂辛酸錫(stannous octoate)作用下进行开环聚合；其分子另一端可以是被任何保护基团保护的氨基，羟基，生物素等其他任何具有化学反应活性的基团，以便可以用来进行随后链接其他靶向分子,也可以是化学惰性的甲氧基，乙氧基等其他烷氧基或不具有化学反应的惰性基团。

纳米载体表面的聚乙二醇具有非常优异的水溶性,为纳米药物载体提供包裹和保护的同时,还能够起到阻止生物体内和血液中生物大分子(例如:血清蛋白)等在纳米载体表面的吸附,继而可以增加纳米载体在血液中的循环时间,通过肿瘤的高渗透性和滞留效应(Enhanced permeability and retention(EPR)effect),达到肿瘤部位被动靶向的效果。

本发明的优选实例中所用聚乙二醇的数均分子量为2000道尔顿

本发明中制备的聚乙二醇-聚乳酸中聚乳酸的数均分子量可以为1000道尔顿,2000道尔顿和5000道尔顿,10000道尔顿等。

本发明所优选实例中所用的聚乳酸的数均分子量为2000道尔顿

进一步的,所述聚乙二醇分子链两端修饰基团为羟基、氨基、羧基、生物素、甲氧基、乙氧基中的任一种。

进一步的,所述双亲性高分子材料中的疏水部分的单体可以是但不局限于环丙交酯、不同摩尔比例(1：1-1：4)环乙交酯和环丙交酯的混合物，ω-己内酯(epsilon-caprolactone)等其他可生物降解，无毒副作用的环酯单体及其衍生物。疏水部分所合成的高分子聚合物分子量可以是但不限于1000道尔顿，2000道尔顿，5000道尔顿和10000道尔顿。

进一步的,所述用于肿瘤靶向的配体分子为抗体、叶酸或含有RGD三种氨基酸序列的多肽。

本发明提供了选择广谱抗癌药紫杉醇(paclitaxel)作为抗癌药并通过使用马来酸酐对其分子进行改性的方法.此改性方法不仅限于紫杉醇,还应包括多西紫杉醇和其他紫杉烷类药物和药物前体以及中间体及其衍生物。