[发明专利]人源化或全人源Notch4受体单克隆抗体药物的开发及应用

权利要求书

1.根据权利要求1所述，其特征在于：Notch4是一个大分子的过膜蛋白，作为免疫原的Notch4特定序列片段可以是Notch4受体序列中的一段片段，例如，免疫原序列片段可以是，但不限于，HLCLCPPGFIGPDCEVNPDNCVSHQCQNGGTC,

QDGLDTYTCLCPETWTGWDCSEDVDECETQG等等，用于构建人源化或全人源Notch4单克隆抗体的Notch4免疫原可以是一个序列或多个序列，序列长度可以变化，不限于所列片段之序列长度，个别氨基酸也可以不同，可以(但不限于)通过计算机模拟，预测，软件分析和实验，筛选最佳Notch4特定序列片段作为免疫原（immunogen）， 通过(但不限于)，噬菌体展示（phage display），细胞展示技术，转基因（transgenic）老鼠等技术获得所要求的人源化或全人源Notch4单克隆抗体，并进一步开发人源化或全人源Notch4单克隆抗体药物和单克隆抗体诊断试剂。

2.根据权利要求1，2，所述，其特征在于：人源化或全人源Notch4单克隆抗体药物可以是，但不限于，Notch4单克隆抗体本身作为治疗性抗体，或Notch4单克隆抗体复合物（如，但不限于，Notch4单克隆抗体纳米材料复合物）。

3.根据权利要求1，2所述，其特征在于：人源化或全人源Notch4单克隆抗体药物或诊断试剂可以是，但不限于，生物活性分子与Notch4单克隆抗体的复合物，其形式（formula）为A－B－mAb，在A－B-mAb复合物中，mAb代表人源化或全人源Notch4单克隆抗体，B为药物（A）与抗体（mAb）之间的连接链（linkers），可以是（但不限于）肽（peptide），单个氨基酸，葡萄糖醛酸（glucuronides），腙（hydrazone），二硫桥（disulfide bridge），硫醚（thioether），螯合基团(chelating groups)等，也可以是可裂解的连接链（cleavable linkers）如Val-Ala, 或非裂解的连接链（Non-cleavable linkers)，或两个或多个联合应用（如多肽与硫醚一起作为连接链，多肽连接链一端接螯合基团，另一端接硫醚，构成完整的连接链），将药物与Notch4单克隆抗体连接在一起；连接链（linkers）的应用与策略主要基于不同抗体，不同药物等多方面的考量，肽可以是（但不限于）含两个或多个氨基酸（自然态氨基酸或修饰后的氨基酸）， 如D-Tyr， DTyr-DSer， DSer-Lys-D-Tyr， Val-Ala等，连接链B一端连接药物（A），另一端连接抗体（mAb），在药物（A）一侧，连接链B的连接方式可以是，但不限于，葡萄糖醛酸（glucuronides），腙（hydrazone），二硫桥（disulfide bridge），硫醚（thioether），螯合基团(chelating groups)，可以更偏向于，但不限于，增加抗体复合物的的亲水性，如，B可以带有一聚合物（polymer）或亲水聚合物（如polyethylene glycol,polyvinylalcohol, polyvinyl acetate）， 或为其他连接链，在mAb一侧， 连接链B的连接方式也可以是，但并不限于，葡萄糖醛酸（glucuronides），腙（hydrazone），二硫桥（disulfidebridge），硫醚（thioether），螯合基团(chelating groups)等，A为生物活性分子，可以通过（但不限于）连接链（linkers）（B），如，二硫桥（disulfide bridge），腙（hydrazine），多肽，或者硫醚（thioether）等与Notch4单克隆抗体相连，A可以是（但不限于）， 治疗药物（therapeutic agents）, 细胞毒性药物（cytotoxic agents）, 检测标记（detectablelabels）, 核酸（nucleic acid）（如核酸，核酸片段（nucleic acid fragment） 或oligoDNA， oligoRNA等），活性多肽（biologically active peptide），以及螯合基团chelating groups等等。