[发明专利]人源化或全人源Notch4受体单克隆抗体药物的开发及应用

说明书

人源化或全人源Notch4受体单克隆抗体的开发及应用。Notch4在一些特定病变组织中异常表达，尤其在许多肿瘤细胞如肝癌细胞中非常高的表达，并发挥癌基因作用，表明Notch4受体可以作为药物靶点。因此以Notch4单克隆抗体来开发相应的抗体靶向药物或临床诊断试剂将具有非常重要的临床应用价值。目前尚没有针对Notch4的人源化或全人源单克隆抗体。本发明首次公布人源化或全人源Notch4单克隆抗体的开发，并以此Notch4单克隆抗体为治疗性抗体药物，或为药物载体与各种生物活性分子（如化疗药物，放射性药物，诊断标记）偶联，构建各种人源化或全人源Notch4抗体靶向药物或抗体诊断标记，用于相关疾病的治疗与诊断。这对于相关疾病的预防与治疗有非常重要的临床应用价值。

技术领域

本发明涉及到靶向抗癌药物的开发，属于生物医药或诊断试剂领域。

背景技术

Notch信号在进化上非常保守，对决定细胞的命运起着关键作用。Notch信号参与调控各种正常和非正常的生理功能, 在许多肿瘤中发挥着很重要的调控作用，但是，在不同肿瘤中，Notch信号都可能发挥不同的作用。了解Notch信号在特定肿瘤中的作用及作用机理对寻找靶向抗癌药物将非常有利。 如，在肝癌的研究中，越来越多的证据表明Notch信号与肝癌发生与维持有非常紧密的联系。与肝癌紧密相关的乙肝病毒X蛋白(HBx)能够激活Notch信号， Notch受体在绝大多数肝癌病人肝癌组织中也比周围正常组织中表达量异常高，同时，激活Notch信号可促进细胞生长和肝癌发生，而抑制Notch信号则可抑制细胞生长。Notch4在肝癌，白血病等癌症细胞中作为癌基因发挥致癌作用。因此，Notch4可以作为一个受体靶点开发靶向抗肿瘤药物。

单克隆抗体 (monoclonal antibody，mAb)是药物开发的一个新的热点方向。单克隆抗体是大分子蛋白，特异性很强，亲和力很高，稳定性很好。这些抗体可以用于疾病治疗，疾病诊断或者健康检查。目前，全球已有几十个临床用mAb药物如adalimumab，这些药物被用于抗肿瘤治疗，自身免疫病等人类疾病。在全球生物药物市场，单克隆抗体药物市场快速增长，抗体药物在未来全球药物市场上大有可为。 本发明将开发人源化或全人源Notch4受体单克隆抗体，以此为基础进一步开发抗体药物或抗体诊断试剂。

小鼠（murine）和嵌合（chimeric）类单克隆抗体具有很强的免疫原性（immunogen），相关药物应用会诱导机体对外来抗体的免疫应答，产生严重副作用，药物效果也很有限。 人源化和全人源单克隆抗体具有高度的人源特异性，大大降低机体识别对这些抗体的识别和免疫排斥，因而安全性大大提高。目前，开发人源化和全人源单克隆抗体技术也已出现，如噬菌体展示技术（phage display），转基因小鼠技术（transgenic mice），细胞展示技术，新克隆生物技术（neoclone biotechnology）等。

人源化和全人源单克隆抗体可以直接作为抗体药物用于人类疾病治疗，同时，也可以被用作药物载体与其它非特异性，非选择性药物（如传统的肿瘤化疗药物）联合应用，形成抗体药物复合物（antibody-drug conjugates， ADCs）。这些抗体药物复合物ADCs变成了抗原靶向的特异性药物，进一步提高药物靶向性，减少对人体的副作用。这些人源化和全人源单克隆抗体也可用于与其它生物活性分子（如放射性同位素，核酸片段oligoDNA，多肽片段，siRNA，microRNA, 荧光分子，抗肿瘤药物，免疫抑制剂，代谢调控因子等等）相连，构成相应的靶向复合物，广泛应用于疾病治疗，疾病诊断和健康检测等等。