[发明专利]一种盐酸表柔比星中间体化合物

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种盐酸表柔比星中间体化合物。

背景技术

盐酸表柔比星又名盐酸表阿霉素，属蒽醌类抗生素，化学名称：(8S,10S)-10-[(3′-氨基-2′,3′,6′-三脱氧-α-L-吡喃阿拉伯糖基)-O-]-6,8,11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐，其结构如下所示：

为阿霉素的同分异构体，作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止肿瘤细胞mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，盐酸表柔比星对拓朴异构酶Ⅱ也有抑制作用。为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。临床疗效与阿霉素相等或略高，但对心脏毒性较小，单一用药对多种肿瘤有广谱抑制作用，可用于乳癌、恶性淋巴瘤、软组织肉瘤和胃癌。对恶性黑色素瘤及结肠癌也有抗肿瘤活性。与其它抗癌药联合使用可用于治疗肺癌和卵巢癌。故在人类抗肿瘤临床应用中扮演越来越重要的角色，临床需要量逐年增大。

专利JP2007261976A提供了一种合成盐酸表柔比星的路线，具体合成路线如下：

以4′-表柔红霉素为原料，在甲酸甲酯及溴素作用下反应得到溴化产物，再依次以环氧丙烷、溴化氢水解后制备成溴代酮中间体，最后依次以碳酸氢钠、氢氧化钠及氯化钠水溶液进行水解得盐酸表柔比星。这种方法中所用到的如环氧丙烷等有机溶剂对生产者身心健康产生极大危害，且产生的废液难以处理，对环境压力巨大；同时，最后的水解阶段采用多步骤、不同pH水解的条件，难以精确控制，因而对操作者的技术提出了极高的要求，所以，该工艺生产成本巨大，环境污染严重，不利于进行工业化大生产。且该工艺对原料4′-表柔红霉素的含水量及反应时湿度要求较为苛刻，在实际应用过程中发现含水量的轻微变化即会引起4′-表柔红霉素残留量过大的缺陷，最终产品质量难以保证，物料损失率极高。

专利US20070142309提供了多种盐酸表柔比星的合成路线，合成原理不尽相同，但基本都采用了首先以三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化的处理方法，之后再将生成的中间体溴化、甲酸钠水解的方式获得最终产物盐酸表柔比星，该试剂成本较传统有机合成试剂高，且所应用试剂在车间环境下难以保存，容易发生安全生产事故，不适于工业化大生产实际。

因此，综上所述的盐酸表柔比星制备方法中都存在问题，或者收率低、杂质大，或者技术要求高、环境污染严重、生产成本高，且现有技术中盐酸表柔比星的制备方法生成的中间体对于水分要求极高，易分解，不利于进行工业化大生产。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供一种新中间体化合物Ⅱ-1以及利用该中间体合成盐酸表柔比星的新路线。本路线简单、廉价、高效，为了更好的降低生产成本并减少对环境的污染，本路线基本使用了经济、污染较小的有机试剂，所述制备方法生成的中间体对于水分要求低，稳定性高,质量收率高。

本发明具体通过如下技术方案实现：

一种盐酸表柔比星中间体化合物，为式Ⅱ-1所示，结构式如下：

一种中间体化合物Ⅱ-1的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：加入甲醇、酸性催化剂、酯化试剂B、使盐酸柔红霉素Ⅱ生成具有缩酮结构的中间体化合物Ⅱ-1；

化合物Ⅱ合成化合物Ⅱ-1具体包括如下步骤：在有机溶剂A中，加入甲醇、酸性催化剂、酯化试剂B、盐酸柔红霉素Ⅱ，反应2～3小时，生成具有缩酮结构的中间体化合物Ⅱ-1。所述与酯化试剂B反应的温度优选为0～10℃。

所述有机溶剂A选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、烷类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类和酯类溶剂中的一种。

所述有机溶剂A选自苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、1，4-二氧六环、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种或多种；进一步优选为二氯甲烷或1,4-二氧六环。

所述酯化试剂B选自甲酸乙酯，甲酸甲酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，原甲酸三乙酯，氯甲酸乙酯和甲酸丙酯中的一种或多种；优选为原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯。