[发明专利]一种氮杂螺酮类药物组合物及其制备方法

说明书

一种氮杂螺酮类药物组合物及其制备方法，所述氮杂螺酮类药物组合物包含化合物Ⅰ和/或其枸橼酸盐、化合物Ⅱ和/或其枸橼酸盐以及化合物Ⅲ和/或其枸橼酸盐，其具有抗焦虑、抗抑郁效果，不良反应小；所述制备方法所制备的产品纯度高，有关物质含量低。

技术领域

本发明涉及一种氮杂螺酮类药物组合物及其制备方法。

背景技术

坦度螺酮属于氮杂螺酮类药物，化学名为(3aα,4β,7β,7aα)-六氢-2-[4[4-(2-嘧啶基)-1-(哌嗪基)-丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮。它是一种5-羟色胺受体激动剂，属于第3代抗焦虑药，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。坦度螺酮能够高度选择地与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的5-HT_1A受体结合，激动5-HT_1A自身受体，发挥抗焦虑作用。坦度螺酮还可以同时发挥一定的抗抑郁作用。

相较于其同类衍生物丁螺环酮，坦度螺酮具有更高的选择性抗焦虑作用，这种作用与地西泮相近，但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。由于作用机制的特异性，坦度螺酮在临床上用于治疗焦虑症时，具有用药安全性高、副作用较少、镇静催眠作用弱、无松弛肌肉作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用后在体内无蓄积等优点。经长期临床实践证明，坦度螺酮对各种神经症所致的焦虑状态，轻中度抑郁症，以及多种躯体疾病如高血压、消化性溃疡等伴发的焦虑和/或抑郁状态都有良好的疗效，明显改善患者精神与躯体症状。作为身心共病的基础用药，坦度螺酮的临床应用前景广阔。

目前，临床上多使用坦度螺酮的枸橼酸盐(即枸橼酸坦度螺酮)进行治疗。在1451例病人中有150例(10.3％)出现不良反应，主要的不良反应有嗜睡43例(3.0％)、步态蹒跚16例(1.1％)、恶心13例(0.9％)、倦怠感l1例(0.8％)、情绪不佳11例(0.8％)、食欲下降10例(0.7％)，还有少数病人出现伴AST、ALT升高的肝功能异常、黄疸等。目前暂无相关文献报道造成上述不良反应的原因。

发明内容

本发明人发现，控制枸橼酸坦度螺酮的质量，对降低枸橼酸坦度螺酮的不良反应发生率、提高其抗焦虑和抗抑郁效果具有重大的意义。

本发明提供一种枸橼酸坦度螺酮组合物及其制备方法，该组合物包含一定量的化合物Ⅰ((3aα,4β,7β,7aα)-四氢-2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)和/或其枸橼酸盐、化合物Ⅱ((3aR,4R,7S,7aS)-六氢-2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)和/或其枸橼酸盐以及化合物Ⅲ((3aR,4S,7R,7aS)-四氢-2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)和/或其枸橼酸盐，化合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的结构式如下：

所述枸橼酸坦度螺酮组合物具有抗焦虑、抗抑郁效果，不良反应小；所述制备方法所制备的产品纯度高，有关物质含量低。

本发明提供一种枸橼酸坦度螺酮组合物，其特征在于，所述组合物包含重量百分含量为0-0.5％的化合物Ⅰ和/或其枸橼酸盐、0-0.4％的化合物Ⅱ和/或其枸橼酸盐以及0-0.2％的化合物Ⅲ和/或其枸橼酸盐。

优选地，化合物Ⅰ和/或其枸橼酸盐的含量为0.001-0.4％，更优选为0.001-0.2％。

优选地，化合物Ⅱ和/或其枸橼酸盐的含量为0-0.3％，更优选为0-0.2％。

优选地，化合物Ⅲ和/或其枸橼酸盐的含量为0-0.1％，更优选为0-0.05％。

优选地，上述枸橼酸坦度螺酮组合物中化合物Ⅲ和/或其枸橼酸盐的含量为0。