[发明专利]一种异丙托溴铵的合成方法

说明书

本发明提供了一种异丙托溴铵的合成方法，包括如下步骤：(1)以托品酸为原料，经乙酰保护反应得到化合物1；(2)化合物1经酰氯化反应得到化合物2；(3)将异丙基托品醇与有机酸溶解在二氯甲烷中，再加入化合物2中经酰化反应得到化合物3；(4)化合物3经醇解反应得到化合物4；(5)化合物4经溴甲基化反应得到异丙托溴铵。本发明异丙托溴铵的合成方法的原料简单易得，操作简单、稳定，各步骤反应条件温和，各步骤反应产物易纯化，得到的异丙托溴铵产品纯度达到97％以上，适用于异丙托溴铵的工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种药物即异丙托溴铵的合成方法。

背景技术

异丙托溴铵([(1R,5S)-8-甲基-8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]3-羟基-2-苯基丙酸酯溴化物)，是一种对支气管平滑肌M受体有较高选择性的强效抗胆碱药，由勃林格殷格翰研发，于1986年在美国批准上市，用于防治支气管哮喘和哮喘型慢性支气管炎，尤适用于因用β受体激动剂产生肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的病人，与β受体激动剂合用可相互增强疗效。

美国专利US3505337公布了如下一种异丙溴铵的合成路线：

但该路线只报道了异丙基阿托品与溴甲烷发生溴甲基化反应步骤的工艺，没有阐明中间体异丙基阿托品的合成路线与工艺。

另外，期刊文献Synt小时etic Communications,37:439–446,2007报道了异丙基阿托品的合成路线:

然而，上述合成路线中，乙酰托品酰氯和异丙基托品醇酰化反应无溶剂，反应条件较为苛刻，产生杂质较多，5％盐酸水解反应不完全，总收率不足20％，不适合工业化生产。

因此，需要开发一种适合工业化生产的异丙托溴铵的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种异丙托溴铵的合成方法，简单、易操作，适合于工业化生产。

本发明的技术方案是提供了一种异丙托溴铵的合成方法，包括如下步骤：

(1)以托品酸为原料，经乙酰保护反应得到化合物1；

(2)化合物1经酰氯化反应得到化合物2；

(3)将异丙基托品醇与有机酸溶解在二氯甲烷中，再加入化合物2中经酰化反应得到化合物3；

(4)化合物3经醇解反应得到化合物4；

(5)化合物4经溴甲基化反应得到化合物5，即为异丙托溴铵。

上述各步骤反应条件如下：

步骤(1)乙酰保护反应采用乙酰氯作为乙酰化试剂，将乙酰氯与托品酸在反应温度20～50℃条件下搅拌反应2小时，反应液经减压浓缩至干处理得无色油状产物，即化合物1；所述乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐，所述乙酰化试剂与托品酸的摩尔比为1～5。优选地，乙酰化试剂选用乙酰氯，乙酰氯与托品酸的摩尔比为2.5，反应温度为20～30℃。

步骤(2)酰氯化反应为将化合物1与氯代试剂在反应温度20～80℃条件下搅拌反应2小时，反应液经后处理得到无色油状产物，即化合物2。优选地，反应温度为50～60℃，所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯化磷中的一种。

进一步的，酰氯化反应结束后的反应液经减压浓缩至干，向浓缩物中加入甲苯，再减压浓缩至干，除去残留的氯化亚砜，提高化合物2的收率。