[发明专利]一种S1P1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物

说明书

本发明公开了S1P1受体介导疾病或病症的药物1‑{2‑氟‑4‑[5‑(4‑异丁基苯基)‑1,2,4‑噁二唑‑3‑基]‑苄基}‑3‑吖丁啶羧酸的盐型及其晶型。本发明还公开了所述盐型或其晶型的制备方法、其药物组合物及其用于制备治疗和/或预防由S1P1受体介导的疾病或病症的药物中的用途。

技术领域

本申请属于药物化学制备与结晶技术领域。具体而言，涉及由S1P1受体介导的疾病或病症的药物的盐型及其晶型，还涉及所述盐型或晶型的制备方法、其药物组合物和用途。

背景技术

1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸，化学式为C₂₃H₂₄FN₃O₃，分子量409.45，化学结构如下式A所示。

在本文中，术语“1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸”与“式A所示化合物”可互换使用。

式A所示化合物具有S1P1受体激动剂活性和选择特异性，并具有显著缩短的体内半衰期，因此是优质第二代S1P1受体激动剂。大量研究已表明，存在多种S1P1受体激动剂，它们能够结合到淋巴细胞上表达的同源受体并导致S1P1受体内化，继而阻止淋巴细胞导出。所以，S1P1受体激动剂可通过阻止淋巴细胞的运输来降低人体启动免疫反应的能力，因而可以作为免疫抑制剂用于治疗各种自身免疫性疾病。

理论上，式A所示化合物可与一种或多种式X_mH_n的酸化合物成盐，其中H是可解离的氢离子，X是药用可接受的阴离子，并且m和n是自然数；式A所示化合物也可与一种或多种药用可接受的的阳离子成盐，如碱金属离子或其他药用可接受的有机阳离子。

专利文献CN103450171A(其通过引用的方式并入到本申请中)中公开了式A所示化合物的确认、制备、组合物和用途。具体地，在实施例2中公开了这种化合物的制备方法。专利文献CN105315266A(其通过引用的方式并入到本申请中)中公开了式A所示化合物的12种结晶形式。本发明人研究发现，这些游离碱都具有极低的水溶性，在25℃水中溶解度为1.1μg/mL，且在不同溶剂环境中呈现不同的稳定形态，如水中最稳晶型为晶型I，有机溶剂中最稳晶型为晶型IV。故该化合物的限制有：他们在游离碱形式下都不溶于水且多晶型现象明显。因此研究式A所示化合物的盐型具有十分重要的现实意义，通过成盐可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，比如改变药物的溶解度或溶出度、多晶型现象等。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的之一是提供式A所示化合物的盐型及其晶型，所述的式A所示化合物的盐型及其晶型具有一种或多种改进的特性，特别在多晶型现象、溶解度、晶型稳定性和化学稳定性等方面。例如，本发明所述的式A所示化合物的盐型与其他的常规盐型，如钾盐、钙盐、盐酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐相比，在吸湿性、溶解度、热稳定性(熔点和分解温度)上具有一种或多种改进的特性。

本发明的目的之二是提供式A所示化合物的盐型的制备方法，由于式A所示化合物在大多数溶剂中溶解度较低，且温度对溶解度无明显改善，故难以运用常规的溶液-溶液混合反应的方式成盐。本发明中盐型的制备方法采用了混悬液-溶液、固体-溶液、固体-固体-溶剂、混悬液-混悬液和固体-混悬液混合反应等多种方式成盐，采用晶型检测方法监控成盐完全度，采用离子色谱确认成盐比率。所述的式A所示化合物的盐型制备方法与常规的成盐方法相比，在低溶解度化合物成盐方面具有良好的可操控性。

本发明的目的之三是提供式A所示化合物的盐型及其晶型的药物组合物和用途。

根据本发明的目的，本发明提供1-{2-氟-4-[5-(4-异丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-苄基}-3-吖丁啶羧酸钠盐，是式A所示化合物和钠离子以1:1摩尔比形成的化合物，其结构如下式所示：