[发明专利]一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法

说明书

本发明提供一种α‑氮杂螺环类化合物的制备方法，将带有胺基保护剂的脯氨酸或2‑哌啶甲酸衍生物通过还原、氧化、还原胺化、环合等四步反应得到α‑氮杂螺环类化合物。本发明提供的方法只需4步反应可完成目标物制备，操作简便，四步总收率高，通常为51.5％‑66.7％；避免使用昂贵和危险试剂，具备较大规模制备价值的合成方法。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法。

背景技术

α-氮杂螺环类化合物是一类重要的医药和新药研发中间体，含有这类核心结构的化合物有广泛的生物活性。文献J.Med.chem.,1990,(33),2270中曾报道过一种经结构改造后的二氮杂螺环二胺化合物1，是一种性能优异的抗生素，能够对沙星抗生素药物的生理活性有较大提高。文献Collect.Czech.chem.commun.1982,(47),950中报道了化合物2可以明显改善肽的光学活性。专利WO 2004005293中报道了化合物3这种双胺螺环化合物是一类非常重要的药物化合物。文献Syn.Comm.2007，(37)，3793中报道了化合物2和4可以跟大部分生活活性分子结合，是用于药物化学研究中的重要砌块。

现有制备二氮杂螺环化合物的合成方法主要包括：

方法一：文献(J.Med.chem.,1990,33,2270)报道，其中R₁＝Bn，R₂＝Me，R₃＝H，总收率7％，如下式所示：

试剂与产率：(i)LDA，溴乙腈，40％；(ii)氢气、Raney-Ni，90％；(iii)甲苯，36％；(iv)四氢铝锂，55％。

方法二：文献(Collect.Czech.Chem..commun.1982,47,950)报道，总收率13％，如下所示：

试剂与产率：(i)醋酸钠，盐酸羟胺，86％；(ii)多聚磷酸，83％；(iii)高碘酸钠，52％；(iv)氯化铵，氰化钾，氨水，76％；(v)190℃，60％(vi)红铝，80％。

方法三：专利(WO2004005293A2)报道，其中R₁＝Bn，R₂＝Et，总收率16％，如下所示：

试剂与产率：(i)a)LDA；b)氯甲酸乙酯；c)四氢铝锂；三步收率32％；(ii)a)甲烷磺酰氯；b)苄胺；c)钯碳，氢气；三步收率50％。

方法四：文献(Syn.Comm.2007，37，3793)报道，总收率25％，如下所示：

试剂与产率：(i)氯甲酸乙酯，氨水，60％；(ii)三氟乙酸酐，三乙胺，85％；(iii)LDA，1-溴-2-氯乙烷，55％；(iv)氢气、Raney-Ni，氨水，90％。

方法五：专利(CN 101081851A)报道，其中R₁＝Boc，R₂＝H，总收率为25％(n＝1)，36％(n＝2)，如下所示：