[发明专利]一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体。

背景技术

替格瑞洛(通用名：Ticagrelor，商品名为BRILINTA)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；CAS登记号：274693-27-5；结构式为如下所示：

替格瑞洛由AstraZeneca AB研发。2015年9月FDA批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于ACS患者的抗血小板治疗。

现有技术文献

专利文献：

专利文献：WO 2008018822A1

专利文献：WO 2008018823A1

现有技术中，用于合成替格瑞洛的中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种替格瑞洛中间体合成方法，该合成方法具有合成产率高、产品纯度好等优点，其中铑催化不对称三元环化反应制得化合物(5)为新的催化体系，新体系具有反应条件温和，后处理简单，整体成本较低，反应较易放大等特点。

本发明还提供一种上述合成方法替格瑞洛中间体化合物(5)和化合物(1)，该替格瑞洛中间体化合物(5)和化合物(1)为替格瑞洛合成提供了新的原料。

技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，先将化合物(2)经重氮化反应制得化合物(3)；所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应得到替格瑞洛中间体化合物(5)；化合物(5)经一步氨化反应制得替格瑞洛中间体化合物(1)，其反应式如下所示：

其中，化合物(2)与亚硝酸钠和十水四硼酸钠经重氮化反应制得化合物(3)。

进一步地，所述化合物(2)、亚硝酸钠和十水四硼酸钠的摩尔比为1∶(1～1.1)：(0.02～0.022)。

其中，所述铑催化剂选自Rh₂(pfb)₄、Rh₂(OAc)₄、RhCl₃、Rh₂(OCOt-Bu)₄、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)₂]BF₄中的任意一种；优选催化剂为Rh₂(OCOt-Bu)₄。

进一步地，所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水丙酮和无水乙腈中的一种或几种；优选溶剂为无水甲苯。

进一步地，所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的温度为20℃～80℃；优选温度为50℃～55℃。

进一步地，所述化合物(3)与化合物(4)的摩尔比为(1～2.0):1。优选摩尔比为1.2:1。

其中，所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的配体为

进一步地，所述配体与铑催化剂摩尔比为1；1～1.05；铑催化剂与化合物(4)摩尔比为1：100～1000。

本发明所述所述合成方法所合成的替格瑞洛中间体化合物(5)和化合物(1)，其结构式分别为：

有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明提供了一种合成替格瑞洛中间体的新方法，该合成方法技术路线新颖，操作简便、合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点，本发明中采用铑催化不对称三元环化反应制得化合物(5)为新的催化体系，新体系具有反应条件温和，后处理简单，整体成本较低，反应较易放大等特点，同时所合成的替格瑞洛中间体为替格瑞洛制备提供了中间体原料。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明。

本发明替格瑞洛中间体HPLC的检测纯度的方法：

试验仪器：Agilent 1100高效液相色谱仪(DAD检测器)。