[发明专利]一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型的制备方法

说明书

本发明提供一种(R)‑4‑羟基‑2‑氧‑1‑吡咯烷乙酰胺晶型的制备方法，在2θ为12.423±0.2°、16.465±0.2°、17.344±0.2°、21.889±0.2°、25.054±0.2°处有衍射峰。本发明制备的(R)‑4‑羟基‑2‑氧‑1‑吡咯烷乙酰胺晶型能促进磷酰胆碱和邻酰乙醇胺合成，促进脑代谢，通过血脑屏障对特异性中枢神经通路有刺激作用，在镇静，抗癫痫等领域有特殊的生物学活性。本发明制备的(R)‑4‑羟基‑2‑氧‑1‑吡咯烷乙酰胺晶型的熔点峰值温度为133.1±2℃，在水中溶解速度快，水中溶解度≥100mg/mL，生物利用度高，稳定性好，颗粒流动性好，适合应用于生产药物制剂及储藏运输。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型，具体涉及一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型的制备方法。

背景技术

(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺(CAS号为68252-28-8)，是促智药4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的右旋体。最新研究表明，该化合物在镇静、抗癫痫等领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺具体结构如下：

为有效将(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺开发成药品，需要一种具有易于制造并且可接受的化学和物理稳定性的固态形式，以促进其加工与流通储存。对于增强化合物的纯度和稳定性而言，结晶固体形态一般优于非晶型形态。目前(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法及晶型研究较少，尚未有(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型的制备方法披露。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的晶型及其制备方法。本发明的完整特性如下文所述，但是为了方便起见，将所提供的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型称为“(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型I”。

除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。

本发明的目的是这样实现的：

一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型I的制备方法，采用以下步骤：

在甲醇中加入(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺，制得过饱和溶液；将得到的过饱和溶液加入乙醇形成混合溶液，放置在0℃～5℃的低温环境中冷却结晶，得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型I。

本发明(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型I，在衍射角度2θ为12.423±0.2°、16.465±0.2°、17.344±0.2°、21.889±0.2°、25.054±0.2°处有衍射峰。

本发明(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型I在衍射角度2θ为17.344±0.2°处的相对峰强度为100％；在衍射角度2θ为16.465±0.2°的相对峰强度大于90％小于100％；在衍射角度2θ为12.423±0.2°、21.889±0.2°、25.054±0.2°的相对峰强度不小于70％。

进一步，本发明(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型I，在衍射角度2θ为12.423±0.2°、16.285±0.2°、16.465±0.2°、17.344±0.2°、20.707±0.2°、21.889±0.2°、25.054±0.2°、35.138±0.2°处有衍射峰。