[发明专利]一种（S）-异丙甲草胺（金都尔）关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种(S)-异丙甲草胺(金都尔)关键中间体的制备方法，其合成路线、技术方案、技术特点及构思示意如下式所示，该路线以2-甲基-6-乙基苯胺(IV)为起始原料，经磺酰胺化反应得到芳基磺酰胺(III)，芳基磺酰胺(III)与手性醇类衍生物(II)经光延反应得到手性N，N-双取代磺酰胺(I)，

反应路线的具体步骤为：

步骤1：2-甲基-6-乙基苯胺(IV)在合适的碱(Base 1)、溶剂(Solvent 1)和温度下与合适的磺酰氯1反应制得芳基磺酰胺(IV)；

步骤2：芳基磺酰胺(III)在合适的偶氮二甲酸酯2、三烃基磷3、溶剂(Solvent 2)和温度下，与手性醇(II)经光延反应制得构型反转的手性(R/S)-N，N双取代磺酰胺(I)，手性醇类衍生物(II)可以由手性环氧丙烷与醇类化合物经开环反应或者其他途径制得。

2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于磺酰化方法所用的磺酰氯1为芳基磺酰氯如苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯和2，4-二硝基苯磺酰氯芳基取代的磺酰氯，非芳基磺酰氯如甲(烷)磺酰氯、乙(烷)磺酰氯和三氟甲磺酰氯，优选芳基磺酰氯如邻硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、2，4-二硝基苯磺酰氯、苯磺酰氯，2-甲基-6-乙基苯胺(IV)与芳基苯磺酰氯摩尔比值为1∶1～1∶2，优选为1∶1.3。

所用的溶剂(Solvent 1)为：卤代烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷；芳烃，如甲苯、苯和二甲苯；酯类溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯工业上常用的有机溶剂，优选常用下列溶剂之一或一种以上的任意组合，如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸丁酯；

所用的碱(Base 1)为：无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁碱金属及碱土金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙碱金属及碱土金属碳酸盐；有机碱如三乙胺、三正丁胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和嘧啶三级胺，优选有机碱(如三乙胺、三正丁胺、吡啶)，其用量为(IV)摩尔用量的1.1倍及以上为佳，2-甲基-6-乙基苯胺(IV)与碱(Base 1)用量的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.2。

3.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于步骤2所述光延反应方法中手醇类衍生物(II)R₂、R₃可以为氢原子、链长为C1-C10的任意烷基、取代苄基和取代芳基的手性醇类衍生物，优选手性1-甲氧基-2-丙醇，手性乳酸甲酯，芳基磺酰胺(III)与醇类衍生物(II)的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5，所述反应温度0℃～溶剂回流温度，优选为40～60℃。

4.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于步骤2所述光延反应方法所用的溶剂(Solvent 2)为卤代烷类溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷；醚类溶剂，如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚；芳烃，如甲苯、苯、二甲苯和氯苯有机溶剂，优选常用下列芳烃之一或一种以上的任意组合，如甲苯、苯。

5.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于步骤2所述光延反应方法所用的偶氮二甲酸酯2中R₉链长为C1-C10的任意烷基、(取代)苄基、芳基，优选为偶氮二甲酸二异丙酯和偶氮二甲酸乙酯，芳基磺酰胺(III)与偶氮二甲酸酯2的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5。

6.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于步骤2所述光延反应方法所用的三烃基膦3为芳基膦如三苯基膦、三(4-甲氧苯基)膦，非芳基取代膦试剂如三乙基膦、三异丙基膦、三正丁基膦，优选芳基取代膦试剂如三苯基膦，芳基磺酰胺(III)与三烃基膦3的摩尔比值为1∶1～1∶3，优选为1∶1.5。