[发明专利]一种（S）-异丙甲草胺（金都尔）关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种(S)‑异丙甲草胺(金都尔)关键中间体的制备方法，以(S)‑异丙甲草胺为例：本发明以2‑甲基‑6‑乙基苯胺和R‑丙二醇单甲醚为原料经过三步得到4‑硝基苯磺酰胺衍生物。该方法原料廉价易得、反应条件温和、高效，所得中间体经简单的去保护基反应即可得到(S)‑异丙甲草胺的关键前体胺醚(S)‑NAA。

技术领域

本发明涉及一种(S)-异丙甲草胺(金都尔)关键中间体的制备方法，属于农药化学领域。

背景技术

(S)-异丙甲草胺(S-metolachlor)，又称精异丙甲草胺，金都尔，化学名称为(S)-2-氯-N-(2-乙基-6-甲基苯基)-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)乙酰胺，是瑞士先正达公司(Ciba-Geigy)开发的旱地作物芽前选择性除草剂，以其稳定的安全性、优良的除草效果，倍受农业工作者的青睐。在众多的研究过程中，如何构建胺醚中间体(S)-NAA是合成金都尔最为核心的问题。Hans-Ulrich Blasé等对该中间体的合成进行了系统的研究，并于1996年首次通过不对称催化氢化法实现了金都尔的商业化生产，随后他们在Acc.Chem.Res.[2007，40，1240-1250]和Adv.Synth.Catal.[2002，344，17-31]中总结了金都尔的合成工作。

该方法主要问题在于催化剂与手性配体的规模化获得难度较大，并且只有国外具有较成熟的生产技术。因此，化学家开始寻求不经过渡金属催化合成金都尔的方法。郑良玉等在Can.J.Chem.[2006，84，1058-1063]报道了化学酶法拆分金都尔中间体，并进一步合成金都尔的方法，该方法的优势在于能够有效避免手性金属催化剂的使用。但该方法受到制备规模的限制。朱红军等在专利CN 101367746A中公开了一种以(D)-乳酸甲酯为原料合成金都尔的方法，该方法无需使用金属催化剂，并且具有大量制备的可能性，但酰化过程的化学选择性难以令人满意，成本较高。Byung Tae Cho等在Tetrahedron：Asymmetry.[1992，3，337-340]中报道了采用手性硼烷还原剂还原亚胺制备胺醚(S)-NAA的方法。但该方法需要使用化学当量的还原剂，成本较高。

本质上讲，合成胺醚中间体(S)-NAA的关键问题是如何高效地将芳基伯胺转化为相应的芳基仲胺。由于芳基伯胺的弱亲核性，很难直接对芳基伯胺进行亲核取代反应。如果将芳基伯胺转化为相应的芳基磺酰胺，可以有效提高芳基伯胺的亲核性，芳基磺酰胺经取代反应后，将磺酰基进行去保护脱出，即可得到金都尔关键前体(S)-NAA。

本发明设计并实现了一条合成(S)-异丙甲草胺(金都尔)及其类似物的新型路线，该方法通过合成芳基磺酰胺衍生物——(S)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(1-甲氧基-2-丙基)-4-硝基苯磺酰胺这一关键中间体，该中间体通过简单的去保护反应即可得到(S)-异丙甲草胺的关键前体胺醚(S)-NAA。

发明内容

本发明克服了现有技术的缺陷，提供了一种新的制备(S或R)-异丙甲草胺(金都尔)中间体(I)的新方法。

本发明的合成路线、技术方案、技术特点及构思示意如下所示。该路线以2-甲基-6-乙基苯胺(IV)为起始原料，经磺酰胺化反应得到芳基磺酰胺(III)，芳基磺酰胺(III)与手性醇类衍生物(II)经光延反应(Mitsunobu reaction)得到手性N，N-双取代磺酰胺(I)。(以下方案仅为示意图，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明的限制)

反应路线的具体步骤为：

步骤1(Step 1)：2-甲基-6-乙基苯胺(IV)在合适的碱(Base 1)、溶剂(Solvent 1)和温度下与合适的磺酰氯1反应制得芳基磺酰胺(IV)。