[发明专利]转运蛋白TSPO，18kDa新型配体SXH1001及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种单克隆抗体，特别是涉及一种转运蛋白TSPO，18kDa新型配体SXH1001及其制备方法和应用。

背景技术

外周型苯二氮卓受体转运蛋白(TSPO，18kDa)在中枢神经系统中主要分布在小胶质细胞线粒体外膜，在神经元分布很少，它在静息小胶质细胞中的表达很低。当中枢神经系统受到损伤时，如脑损伤、脑出血、神经退行性疾病(阿尔茨海默氏症，帕金森氏症、多发性硬化症)等，小胶质细胞在脑部异常微环境下被激活，TSPO呈高表达，研究表明TSPO是激活小胶质细胞的靶点，靶向TSPO分子影像探针能定位显像激活小胶质细胞，进而早期诊断和监测脑损伤、脑出血、神经退行性疾病等中枢神经系统疾病。目前靶向TSPO的分子影像探针大多为基于TSPO经典配体PK11195的结构加于改造修饰，再用¹¹C或¹⁸F标记行PET显像，如¹¹C-PK 11195，¹¹C-PBR28，¹¹C-ER176，¹⁸F-FEDAC等，但它们存在产率低，血脑屏障通过率少，噪音大，图像欠清晰等缺陷。因此，开发新型的、易通过血脑屏障的靶向TSPO的分子影像探针显得极其为重要和意义。

发明内容

本发明目的在于为了克服现有技术的上述缺陷，提供一种产率高，血脑屏障通过率多，噪音小，图像清晰的转运蛋白TSPO，18kDa新型配体SXH 1001，本发明目的还在于提供该新型配体SXH 1001的制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明转运蛋白TSPO，18kDa新型配体SXH 1001是下列步骤制成的：

4-甲氧基苯甲酰乙腈的合成：4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于无水乙腈中，加入甲醇钠，回流反应，减压蒸除溶剂，向残留物中加入水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分出水层，用浓盐酸调节至pH8，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到含4-甲氧基苯甲酰乙腈的近白色固体产物1；

中间产物2的合成：氢氧化钠溶于乙醇水溶液中，依次向反应瓶中加入上述固体产物1、N，N-二乙基氯乙酰胺、碘化钠，室温反应，减压蒸除溶剂，向残留物中加入饱和食盐水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到红色油状产物2；

中间产物3的合成：上述中间产物2溶于乙醇中，再加入水合肼，冰乙酸，回流反应，。减压蒸除溶剂，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，充分搅拌后，抽滤，收集所得固体，用乙酸乙酯打浆，抽滤，得到白色固体产物3；

中间产物4的合成：上述中间产物3、3，5-二庚酮加至无水乙醇中，回流反应，减压蒸除溶剂，得到黄色固体产物4；

中间产物5的合成：反应瓶中加入氢溴酸、上述中间产物4和四丁基溴化铵，95℃反应，冷却后，用碳酸氢钠固体调节至pH8，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，浓缩，柱层析，得到淡黄色固体产物5；

最终产物6的合成：上述中间产物5溶于无水THF中，冷却至0℃，分批加入NaH，搅拌后，加入对甲苯磺酸乙二醇酯30℃反应，冷却至室温，反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到黄色油状物6，放置后固化即得到含2-(4-(3-(2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基)-5，7-二乙基吡唑[1，5-a]嘧啶-2-基)苯氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯的新型配体SXH 1001。本发明转运蛋白TSPO，18kDa新型配体SXH 1001具有产率高，血脑屏障通过率多，噪音小，图像清晰的优点。

作为优化，4-甲氧基苯甲酰乙腈的合成中：回流反应时间是24小时，用乙酸乙酯萃取多次；中间产物2的合成中：室温反应时间是12小时；中间产物3的合成中：回流反应时间是2.5小时；中间产物4的合成中：回流反应时间是20小时；中间产物5的合成中：95℃反应时间是6小时，用二氯甲烷萃取多次；最终产物6的合成中：搅拌时间是20分钟，30℃反应时间是26小时，用乙酸乙酯萃取多次。

作为优化，4-甲氧基苯甲酰乙腈的合成是542mmol4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于800mL无水乙腈中，加入759mmol甲醇钠，回流反应24小时，减压蒸除溶剂，向残留物中加入水及乙酸乙酯，充分搅拌后，分出水层，用浓盐酸调节至pH8，用乙酸乙酯萃取多次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到近白色固体产物1；