[发明专利]一种布瓦西坦及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种B‑VI所示布瓦西坦中间体的制备方法，包括如下步骤：将B‑IV和R‑苯乙胺溶于溶剂中，析晶，过滤，重结晶，得B‑V，再转化为B‑VI。本发明制备过程中不需要采用手性色谱柱分离异构体，仅进行萃取，洗涤，干燥，浓缩等简单步骤即可分离有效成分，分离过程简单，大大降低了布瓦西坦的生产成本。

技术领域

本发明涉及一种布瓦西坦及其中间体的制备方法，属于医药领域。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名称为(S)-2-(R)-3-丙基吡咯烷-1-基丁酰胺，结构式如下：

布瓦西坦是由比利时制药商UCB最新开发的第3代抗癫痫药物，是一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2005年，布瓦西坦获得FDA及欧盟批准用于治疗罕见症状性肌阵挛癫痫发作，目前正在进行包括癫痫部分发作辅助治疗的多项Ⅲ期临床试验研究，研究结果表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。

目前，布瓦西坦的制备工艺几乎都需要采用手性色谱柱分离异构体，对设备要求较高，大大增加了生产成本。比如，专利CN1882535A公开了一种布瓦西坦的制备方法，最终得到的是布瓦西坦及其非对映异构体(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的混合物，需在25±2℃温度下，采用(CHIRALPAK AD 20μm)手性固相、正己烷/乙醇(45/55，V/V)为洗脱剂，通过色谱分离上述混合物，才能得到纯度较高的布瓦西坦。WO2007065634A1提供了布瓦西坦的另一种合成路线，其中需要使用价格昂贵的金属催化剂RuCl₃，而且，该制备方法同样要采用手性色谱柱分离布瓦西坦及其非对映异构体。

鉴于现有的制备方法生产成本高，工业可行性差，因此亟需提供一种更加简单且经济节约的制备布瓦西坦的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种布瓦西坦及其中间体的制备方法，以避免在合成过程中使用手性色谱柱分离非对映异构体。

本发明提供了一种B-VI所示布瓦西坦中间体的制备方法，包括如下步骤：

将B-IV和R-苯乙胺溶于溶剂中，析晶，过滤，重结晶，得B-V，再转化为B-VI。

进一步地，所述的溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇。

进一步地，B-IV与R-苯乙胺的摩尔比为1:(1-1.5)，优选为1：1。

进一步地，重结晶溶剂为异丙醚、乙醚或乙酸乙酯。

进一步地，析晶步骤中溶剂与B-IV的体积质量比为(5～6):1，重结晶步骤中溶剂与B-IV的体积质量比为(1～3):1；优选地，析晶步骤中溶剂与B-IV的体积质量比为5：1，重结晶步骤中溶剂与B-IV的体积质量比为3：1。

进一步地，将B-V转化为B-VI的反应条件为：将B-V溶于水，加入2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10～11，用乙酸乙酯萃取，所得有机相用2mol/L氢氧化钠溶液洗涤，合并水相，接着用2mol/L盐酸调节溶液pH至2～3，最后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得B-VI。

其中，两次的乙酸乙酯用量与B-IV的体积质量比为(20～50):1,(10～25):1，氢氧化钠溶液，饱和食盐水的用量与B-IV的体积质量比为(1～5):1,(1～5:)1；无水硫酸钠与B-IV的质量比为0.01:1。

进一步地，所述中间体B-IV由下述方法制备得到：

步骤a：