[发明专利]一种盐酸西那卡塞的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将间三氟甲基苯乙酮、甲醛和（R）-1-（1-萘基）乙胺按照摩尔比1.1-1.2:1.5-2:1的比例加入至溶剂中溶解，再加入酸催化剂，搅拌反应，制得中间体（R）-3-（1-（萘-1-基）乙基氨基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-酮；

（2）将中间体（R）-3-（1-（萘-1-基）乙基氨基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-酮加入至溶剂中溶解，再加入锌汞齐，在酸性条件下还原，制得西那卡塞；

（3）将西那卡塞加入至溶剂中，加热溶解，滴加稀盐酸，盐酸和西那卡塞的摩尔比为2-4:1，再降温至0℃，有固体结晶析出，即为盐酸西那卡塞；

步骤（1）中的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醇或甲醇；步骤（2）中的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；步骤（3）中的溶剂为甲醇；

步骤（2）中的酸性条件为加入盐酸、硫酸或硝酸，至溶液pH＜1.0。

2.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的酸催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、冰醋酸、三氟乙酸、三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁或四氯化钛，酸催化剂和（R）-1-（1-萘基）乙胺的摩尔比为0.05-0.15:1。

3.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的搅拌反应温度为40-80℃。

4.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，步骤（2）中的锌汞齐的制备方法为：将锌粉35g、氯化汞35g、浓盐酸35ml和水700ml混合搅拌10min，静置；倾去水液，用水350ml和浓盐酸1750ml的混合液浸泡处理，并立即使用；

锌汞齐与中间体（R）-3-（1-（萘-1-基）乙基氨基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-酮的摩尔比为1.0-2.0:1。

5.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，步骤（3）中的加热溶解温度为45-60℃。

6.根据权利要求1-5任一项所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）中间体（R）-3-（1-（萘-1-基）乙基氨基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-酮的制备

将间三氟甲基苯乙酮0.6mol、甲醛0.75mol和（R）-1-（1-萘基）乙胺0.5mol加入无水乙醇300ml中搅拌溶解，再加入盐酸0.036mol，在50℃条件下搅拌反应，TLC检测反应，直至（R）-1-（1-萘基）乙胺消失，停止反应；

在停止反应的反应液中滴加质量分数10%氢氧化钠调节pH值至9-10，再在60-70℃条件下浓缩反应液至无液滴流出，停止浓缩；

在浓缩的残留物中加入纯化水200ml、乙酸乙酯400ml，搅拌30min，再静置15min，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯400ml洗涤，静置，二次分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠100g干燥5h以上，抽滤，滤液浓缩至无溶剂流出，得到黄色油状物，即为中间体（R）-3-（1-（萘-1-基）乙基氨基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-酮；

（2）西那卡塞的制备

将步骤（1）的中间体（R）-3-（1-（萘-1-基）乙基氨基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-酮加入至甲醇400ml中，溶解后加入35g锌汞齐，并用盐酸调节pH＜1.0，室温搅拌，TLC检测反应，直至中间体（R）-3-（1-（萘-1-基）乙基氨基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-酮消失，停止反应；抽滤，滤液浓缩至干，加入甲苯400ml溶解，再用水洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤2次，加入无水硫酸钠100g干燥5h以上，抽滤，滤液浓缩干燥，得到类白色固体；

将类白色固体加入至甲苯300ml中，加热至回流，固体溶解，滴加正己烷，正己烷与甲苯的体积比为1:1，滴加完毕后，降温至室温搅拌析晶10h以上，抽滤，固体在65℃条件下鼓风干燥12h以上，得到白色粉末状固体，即为西那卡塞；

（3）盐酸西那卡塞的制备

将步骤（2）的西那卡塞111.0g加入至甲醇330ml中，加热至45℃，搅拌溶解，然后滴加质量分数10%盐酸300ml，滴加完毕后，继续搅拌5h，降温至0℃，保温析晶12h，抽滤，滤饼在60℃条件下烘干，至水分小于0.5%，得到白色结晶性固体粉末，即为盐酸西那卡塞。