[发明专利]一种盐酸西那卡塞的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸西那卡塞的制备方法，该方法以商品化的间三氟甲基苯乙酮、甲醛和(R)‑1‑(1‑萘基)乙胺等为原料，通过多组分曼尼希反应制备中间体(R)‑3‑(1‑(萘‑1‑基)乙基氨基)‑1‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙‑1‑酮，中间体通过还原反应制得西那卡塞，西那卡塞与盐酸反应，即可制成盐酸西那卡塞。本发明的制备方法合成路线较短，原料成本低，使用金属锌汞齐还原剂，价格低廉，常压反应操作安全，适合大规模生产，具有良好的社会和经济效益。实验证明，本发明的西那卡塞重结晶收率可达93.4％以上，纯度可达99.6％以上，盐酸西那卡塞收率可达94.2％以上，纯度可达99.7％以上。

技术领域

本发明涉及一种盐酸西那卡塞的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

盐酸西那卡塞(Cinacalcet Hydrochloride)，由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的拟钙剂，化学名称为N-[1-(R)-(1-萘乙基)-N-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]胺盐酸盐，2004年首次在美国上市，临床用于治疗因慢性肾脏疾病接受透析而引起的继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症。盐酸西那卡塞的结构式如下所示：

盐酸西那卡塞合成方法主要有：

(1)酰胺键的还原：专利报道了3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸及其衍生物(混合酸酐、酰卤或烷氧酯)与(R)-1-(萘-1-基)乙胺通过缩合反应得到酰胺后再还原得到。该方法采用还原剂还原酰胺，酰胺键活性较低，需要活性较高的还原剂LiAH₄等来还原，反应难度大，副产物多，生产成本高。(2)亚胺键的还原：3-(3-(三氟甲基)苯基)丙醛与(R)-1-(萘-1-基)乙胺进行还原胺化得到；所用还原剂通常为NaBH₄及其衍生物。(3)羰基先还原：专利报道了3-(3-(三氟甲基)苯基)丙醇衍生物(卤代物或磺酸酯)等进行胺基取代反应得到。羰基化合物先还原，生成的取代烃或酯再和胺反应，制备盐酸西那卡塞。

上述反应路线通常用Pd等金属催化剂参与反应，通常使用LiAlH₄、NaBH₄等危险性金属化合物还原剂。化合物制备成本较高，反应较为剧烈。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种盐酸西那卡塞的制备方法，该方法制备简单、原料成本低、安全性能高。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：

一种盐酸西那卡塞的制备方法，以间三氟甲基苯乙酮、甲醛和(R)-1-(1-萘基)乙胺为原料，通过多组分曼尼希反应制备中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮，中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮通过还原反应制得西那卡塞，西那卡塞与盐酸反应，制得盐酸西那卡塞。

具体的，所述的盐酸西那卡塞的制备方法，包括以下步骤：

(1)将间三氟甲基苯乙酮、甲醛和(R)-1-(1-萘基)乙胺按照摩尔比1.1-1.2:1.5-2:1的比例加入至溶剂中溶解，再加入酸催化剂，搅拌反应，制得中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮；

(2)将中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮加入至溶剂中溶解，再加入锌汞齐，在酸性条件下还原，制得西那卡塞；

(3)将西那卡塞加入至溶剂中，加热溶解，滴加稀盐酸，再降温，有固体结晶析出，即为盐酸西那卡塞。

步骤(1)中的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醇或甲醇；步骤(2)中的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；步骤(3)中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或丙酮。