[发明专利]稳定的盐酸卡替洛尔及其制法和眼用药物组合物

权利要求书

1.制备盐酸卡替洛尔的方法，其包括如下步骤：

(a)：制备3-氨基-2-环己烯酮

将1,3-环己二酮和乙酸铵在加热条件下进行反应，反应完毕后，使反应物冷却到室温，加入乙酸乙酯并使反应物溶于其中，冷却至0℃，过滤，滤饼干燥，得3-氨基-2-环己烯酮；

步骤b：制备3,4,7,8-四氢-2,5(1H,6H)-喹啉二酮

将3-氨基-2-环己烯酮和丙烯酸在加热的条件下反应，反应完毕后，使反应物冷却至室温，加入无水乙醇，加热溶解后冷却至室温，过滤，滤饼干燥，得3,4,7,8-四氢-2,5(1H,6H)-喹啉二酮；

步骤c：制备5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮

在搅拌下将3,4,7,8-四氢-2,5(1H,6H)-喹啉二酮溶于反应溶剂中，然后在冰浴中、在搅拌下慢慢滴加包含脱氢试剂的溶液，然后在加热条件下进行反应，反应完毕后加入水，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，使有机层干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，剩余物干燥，得到5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮；

步骤d：制备5-(2,3-环氧丙氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮

将5-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮溶于碱水溶液中，加入环氧氯丙烷，在加热、搅拌条件下使反应，反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯，除去下层的水层，过滤，滤饼重结晶，得5-(2,3-环氧丙氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮；

步骤e：制备盐酸卡替洛尔

将5-(2,3-环氧丙氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮和叔丁胺的混合物中加入反应溶剂，在加入的条件下反应，反应完毕后减压蒸除溶剂和未反应的胺，再向残余物中加入丙酮(其体积约为反应溶剂的0.5～1倍)，溶解后加入盐酸(其浓度例如1～3mol/L，例如1.5～2.5mol/L，其加入量是5-(2,3-环氧丙氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的1～1.5摩尔倍)，搅拌均匀，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物重结晶(例如用乙醇或丙酮)，过滤，滤饼干燥，得盐酸卡替洛尔。

2.根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤(a)中，

所述1,3-环己二酮与乙酸铵的摩尔比为1：1～2，例如1：1.2～1.6，例如1：1.3～1.5；和/或

所述加热是在80～120℃的温度下加热，例如90～110℃的温度；反应时间为10min～60min，例如反应时间为15min～45min，例如反应时间为20min。

3.根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)中，

所述3-氨基-2-环己烯酮与丙烯酸的摩尔比为1：1～2，例如1：1.2～1.8，例如1：1.4～1.6；和/或

所述加热是反应物回流的条件下加热，反应时间为2h～10h，例如反应时间为3h～6h，例如反应时间为3h～5h。

4.根据本发明第一方面任一实施方案的方法，其中步骤(c)中，

所述反应溶剂选自氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、环己烷、正己烷、环戊烷；

所述3,4,7,8-四氢-2,5(1H,6H)-喹啉二酮在反应溶剂中的浓度为5～15％(w/v)，例如8～12％(w/v)；

所述脱氢试剂是选自溴、N-溴代丁二酰亚胺；

配制所述脱氢试剂的溶剂与所述反应溶剂相同；

3,4,7,8-四氢-2,5(1H,6H)-喹啉二酮与所述脱氢试剂的摩尔比为1：1.5～2.5，例如为1：2；

所述加热是反应物回流的条件下加热，反应时间为2h～10h，例如反应时间为3h～6h，例如反应时间为3h～5h；

加入的水的量为反应物体积的0.3～0.8倍；

用水层体积的1～2倍的乙酸乙酯萃取2～4次，例如萃取3次；和/或

有机层干燥所有的干燥剂选自无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水硫酸钠等。