[发明专利]稳定的盐酸卡替洛尔及其制法和眼用药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种β-肾上腺能受体阻断剂、其制备方法以及包含它的滴眼液药物组合物，特别是涉及盐酸卡替洛尔及其制备方法和包含它的滴眼液药物组合物。本发明制备的盐酸卡替洛尔具有优异的药用性能。

背景技术

卡替洛尔(Carteolol)，临床上以其盐酸盐使用，又名喹酮心安，是日本大冢制药公司开发的β-肾上腺能受体阻断剂，日本大冢制药公司于1980年10月以Milelan商品名上市。1997年1月22日，经国家药监局批准，中国大冢制药有限公司开始生产商品名为“美开朗”的盐酸卡替洛尔滴眼液。至今，国内临床上使用的主要是中国大冢制药有限公司生产盐酸卡替洛尔滴眼液。

盐酸卡替洛尔为非选择性β-肾上腺受体阻滞剂，对β1和β2受体均有阻滞作用。盐酸卡替洛尔具有极小或不具有局麻作用。卡替洛尔与其他β受体阻滞剂的主要区别在于它具有内在拟交感活性。盐酸卡替洛尔滴眼液对高眼压和正常眼压患者均有降眼压作用，青光眼病人滴用后1小时眼压开始降低，4小时降眼压作用最大。眼压降低5.6～9.9mmHg，眼压下降率为7％～22％，降眼压作用可持续8～24小时。连续用药4～32周的降眼压作用保持稳定，80.7％的高眼压和青光眼病人的眼压控制在21mmHg以下。卡替洛尔的主要代谢产物8-羟基-卡替洛尔，是一种眼部β受体阻滞剂，也有降眼压作用，它可能与卡替洛尔降眼压作用持续时间较长有关。卡替洛尔的降眼压机制主要是减少房水生成，卡替洛尔对房水经葡萄膜巩膜外流、房水流出易度及巩膜上静脉压无影响。关于非临床毒理研究，致癌性试验表明，动物实验显示对大鼠和小鼠大量口服盐酸卡替洛尔连续2年不产生致癌毒性；致突变性试验表明，体内外动物实验未显示盐酸卡替洛尔有致突变活性；生殖毒性试验表明，动物实验显示大剂量口服盐酸卡替洛尔，对雄、雌性大鼠及小鼠的生殖功能均无影响。

卡替洛尔对家兔单眼滴2％的¹⁴C盐酸卡替洛尔0.01ml，滴药眼房水中的放射活性在滴药后1小时达峰值，其大部分为原型。滴药后0.5～1小时，药物向其他眼组织中的转移达峰值，此后迅速消失，未发现在眼组织内的积蓄性。滴药后1小时，滴药眼房水、血浆及对侧眼房水中的放射活性比值为200：5：1。对健康人双眼各滴2％本品1滴，滴药后24小时，滴入量的16％经尿排出，该时的尿中排泄半衰期为5小时，此外，滴眼后卡替洛尔的血药浓度在定量界限(5ng/ml)以下。

临床上，卡替洛尔对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压疗效。对于某些继发性青光眼，高眼压症，手术后未完全控制的闭角型青光眼以及其他药物及手术无效的青光眼，加用本品滴眼可进一步增强降眼压效果。

盐酸卡替洛尔(Carteolol Hydrochloride)的化学名称为：5-[3-(1,1-二甲基乙基)氨基]-2-羟丙氧基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮盐酸盐，英文名化学为：5-[(2RS)-3-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one hydrochloride，CAS登记号51781-21-6。其分子式为：C16H24N2O3·HCl，盐酸盐分子量为：328.84，其化学结构式为：

盐酸卡替洛尔及其制剂特别是其滴眼液，已载入2005年版、2010年版和2015年版《中国药典》中，还载入了美国药典、日本药局方、欧洲药典、英国药典、韩国药典等国家/地区的药品标准中。

尽管在中国已经有近20年的临床使用经历，并且载入三个版本的《中国药典》也已经有10余年，然而目前国内仍然仅靠进口其原料药。

盐酸卡替洛尔最早由原研厂商日本大冢制药公司在上世纪70年代开始就发表的若干专利文献介绍其制备工艺路线，典型的工艺路线是以3,4,7,8-四氢-2,5(1H,6H)-喹啉二酮为起始原料，具体工艺路线如下：

然而上述3,4,7,8-四氢-2,5(1H,6H)-喹啉二酮无法从市场上通过商业途径购得，因此是不可取的。