[发明专利]酮色林的制备方法

说明书

本发明涉及医药原料酮色林的制备方法，特别涉及一种高收率和高纯度的酮色林的制备方法。本发明所采用的技术方案为：一种高纯度、高收率的酮色林的制备方法，该方法包括如下步骤：(1)3‑(2‑氯乙基)‑2,4(1H,3H)‑喹唑啉二酮与4‑(4‑氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐发生缩合反应制得酮色林粗品；(2)将步骤(1)制得的酮色林粗品进行重结晶，即得酮色林纯品，反应式如下所示：。本发明通过改进中间体3‑(2‑氯乙基)‑2,4(1H,3H)‑喹唑啉二酮与4‑(4‑氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐缩合反应及酮色林粗品重结晶的工艺条件，制得高收率和高纯度的酮色林产品。

技术领域

本发明涉及医药原料酮色林的制备方法，特别涉及一种高收率和高纯度的酮色林的制备方法。

背景技术

酮色林，其化学名称为3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1H,3H)-quinazolinedione，通用药名为Ketanserin，其结构式如下：

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其为抗高血压药，但对正常人无降压作用。临床主要用于轻、中度或严重的高血压，也用于充血性心力衰竭和雷诺病，另外研究还发现在心肌梗塞、炎性疼痛和性功能障碍上有新的用途。

现有的专利申请EP0098499A1公开了酮色林的制备方法，由中间体4-(4-氟苯甲酰基)哌啶和2,3-二氢-5H-噁唑并[2,3-B]喹唑啉-5-酮反应制得，反应式如式1所示：

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或者如专利US4335127所公开的酮色林由中间体3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮和4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐缩合得到，反应式如式2所示：

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但上述文献均没有记载酮色林的纯度，同时市场上的酮色林产品的纯度为95~98%，无法达到医药原料药的质量标准(杂质含量≤0.10%)，此外，采用式2所示的工艺制备产品收率低，仅为27%，因此制备高收率和高纯度的酮色林就显得尤为重要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有酮色林的制备方法收率低和得到的酮色林产品纯度低的问题，本发明通过改进现有技术的酮色林合成工艺，制备得到高收率和高纯度的酮色林产品。本发明所采用的技术方案为：一种高纯度、高收率的酮色林的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1) 3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮与4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐发生缩合反应制得酮色林粗品；

(2) 将步骤(1)制得的酮色林粗品进行重结晶，即得酮色林纯品，反应式如下所示：

优选地，在步骤(1)中，反应所用的碱为无水碳酸钠，碱的加入量与4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐的物质的量比为4:1；

优选地，在步骤(1)中，反应溶剂为4-甲基-2-戊酮；

优选地，在步骤(1)中，反应温度为100±2℃，反应时间为72小时；

优选地，在步骤(2)中，重结晶步骤所用有机溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂；

优选地，在步骤(2)中，重结晶步骤所用有机溶剂甲醇和二氯甲烷的体积比1:2；

优选地，在步骤(2)中，酮色林粗品的质量与有机溶剂的体积比为 1:24~30 (g/mL)。

在酮色林的制备合成工艺中，其两个中间体3-(2-氯乙基)-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮与4-(4-氟苯甲酰基)哌啶盐酸盐的缩合反应和将粗品进行重结晶是关键步骤，本发明专门对这两个步骤进行了研究，以下将对这两个步骤进行详细描述：