[发明专利]含胡椒环的芳氧烷酸衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供一种含胡椒环的芳氧烷酸衍生物及其制备方法。本发明提供的含胡椒环的芳氧烷酸衍生物可应用于治疗心血管和抗动脉粥样硬化的药物研发，具有显著降低总胆固醇以及甘油三酯的药学活性，且具有较小的副作用且具有较小的副作用。本发明提供的含胡椒环的芳氧烷酸衍生物的制备方法，操作简单，易于实施，完全可以用于目标化合物的批量制备，且成本较低，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体来说,涉及一种含胡椒环的芳氧烷酸衍生物。同时，本发明还涉及该类化合物的制备方法。

背景技术

高血脂是现代社会的富贵病。随着生活水平提高，多吃少动是一种状态，造成体内脂肪大量堆积，心脏、血管不堪重负；而现代人生活节奏加快，作息无规律，工作、生活压力加大，也使高血压、高血脂等心脑血管疾病的发病率居高不下。高血脂症对身体的损害特点是隐匿性强、持续进行性和全面损害。它的主要危害是加速全身的动脉粥样硬化，导致多种相关疾病。高血脂导致的心脑血管疾病呈现出“四高一多”的特点。“四高”是指发病率高、复发率高、致残率高、死亡率高；“一多”是指并发症多，比如心脑动脉粥样硬化、冠心病、高血压、糖尿病、失眠、脑梗塞、脑中风、脑萎缩、痴呆、半身不遂、中风偏瘫、瘫痪、痛风等等。

目前主要的调血脂药物有如下几种：

胆酸整合剂，这类药共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。这类药有树脂类、新霉素类、β-谷固醇及活性炭等。主要的胆酸整合剂有考来烯胺(ChoIestyramine)又名消胆胺；考来替泊(CoIestipol)又名降胆宁；地维烯胺(Divistyramine)，都是树脂类。

HMG—CoA还原酶抑制剂，胆酸整合剂降血清总胆固醇作用是公认的，但因副作用较多，患者难以长期坚持服用。近年来发现的3—羟基—3—甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂，能阻抑胆固醇的生物合成。单用HMG—CoA还原酶抑制剂，或与胆酸整合剂联用，对高胆固醇血症有更明显的疗效。HMG—CoA还原酶抑制剂是一类新颖的有希望的降血脂药。他汀类药物多为甲基羟戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂，现有制剂有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、执伐他汀及阿伐他汀等。

烟酸及其衍生物，烟酸(Nicotinic Acid,又名Niacin)属B族维生素。当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的调节血脂的作用。烟酸调节血脂的疗效及剂量与服药前的血脂水平有关，血脂水平异常较明显，服药剂量宜大，疗效也更明显；阿西莫司(Acipimox)又名氧甲吡请嗪、乐脂平(Olbetam)。是一种新的人工合成的烟酸衍生物，它的适用范围与烟酸相似，但与烟酸相比具有抗脂肪分解作用的持续时间较长，效能较强等优点；烟酸肌醇酯(lnositolHexanicotinate)是由1分子肌醇与6分子烟酸结合而成的酯。该药从肠道吸收后在体内缓慢代谢，逐渐水解成烟酸和肌醇，然后发挥作用。它能缓和与持久地扩张外周血管，改善脂质代谢，并有溶解纤维蛋白、溶解血栓和抗凝血作用，其降血脂的适应证与烟酸相同。

贝特类，它主要是通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织水解，使血中非酯化脂肪酸含量减少，导致肝脏VLDL合成及分泌减少。同时它可使脂蛋白脂酶的活性增强，加速VLDL及TG的分解代谢。这些，终使血中VLDL、TG、LDL-C及TC的含量减少。另外，它还可通过抑制肝细胞对胆固醇的合成及增加胆固醇从肠道的排泄，使血中TC含量减少。近几年来，发现氯贝特的一些衍生物，能保持其降血脂等优点，而发生胆结石等副作用显减少。这些衍生物调节血脂的能力和剂量差别较大。

普罗布考又名丙丁酚，本药有高度脂溶性，能在脂肪组织中蓄积，停药后逐渐从脂肪组织中释出。作用可维持数周。在动物与人体都证明普罗布考有降TC及LDL—C的作用，但同时可使血清HDL-C水平降低。对TG无影响。其调节血脂的机制，至今未能阐明。