[发明专利]可耐酸催化降解的伊维菌素类药物液体制剂制备

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及利用选择的非离子表面活性剂制备含伊维菌素类药物液体制剂，该制剂中含有的伊维菌素类药物不易被酸或碱催化降解。

背景技术

药物具有水可溶解性是药物可以经口给药的前提，也是药物穿透细胞膜和在体内转运的必要条件。对于难溶性药物或溶出速度很慢的药物来说，药物在水中的溶解度或溶出(溶解)速度便成为影响药物在体内吸收的主要因素。有资料显示，药物的溶解度低于0.1mg/ml时对其吸收不利。因此，提高难溶解性药物的水溶解度和溶出速度常成为改善其口服给药生物利用度的首要步骤。试验和资料显示：伊维菌素类药物在水中几乎不溶解。以伊维菌素为例，它在1升水中仅能溶解6-9微克。因此，在制备含伊维菌素类药物的口服制剂时，改善药物的水可溶性是需要解决的重要技术环节。

伊维菌素类药物的分子结构中具有2个糖苷键，它易被酸催化水解而失去糖残基。例如伊维菌素易被酸催化水解而转化成活性较低的单糖伊维菌素B₁a(MS H₂B₁a)和H₂B₁a糖苷配基(见表1)。而猪、鸡等动物的胃液多数呈酸性，其酸性最强可达到PH值1.0左右(约相当于0.1M盐酸的酸度)。这提示我们：通过提高制剂的耐酸性能，以降低酸性胃液对伊维菌素类药物的水解作用，同样是保障含这类药物的口服制剂能被更多的吸收的重要技术环节。

为此，将水可溶性或溶出度(固体制剂)和它的酸催化水解率作为检查和衡量伊维菌素类药品的质量指标十分必要，这可从另一侧面更进一步的监控和反映出产品的品质，可使这类药品的质量控制和监督能够更科学、准确和全面。

伊维菌素类药物在碱性环境中也不稳定，较容易被碱催化降解而失去活性。如伊维菌素，它在碱性条件中其分子结构中的C₂位易发生差向异构而转化为2-差向异构体H₂B₁a(以下简称2-epimer H₂B₁a)，它的驱虫活性仅为H₂B₁a活性的1％左右；C₃＝C₄位的双键易发生位移，转化为活性很低的∧^2，3H₂B₁a(见表2)；伊维菌素分子结构中具有的内酯键同样易被OH^-攻击而遭到破坏。我们通过用含伊维菌素的制剂进行的试验显示，当制剂PH值大于6.2时，保质期内产生的杂质更多的是2-差向异构体伊维菌素B₁a；当制剂PH值小于4.3时，保质期内产生的杂质更多的是单糖伊维菌素B₁a。公开资料显示，该类药物在略偏酸条件下稳定，其适宜的PH值范围在4-6之间。

通过以上论述可见，含伊维菌素类药物的制剂，除了存在氧化降解，还存在酸/碱催化降解的问题。因此，在制备含伊维菌素类药物的制剂，尤其是制备口服制剂时，除了要解决药物的水溶性问题，不可忽视的另一问题是如何防止药物的酸/碱催化降解。

表面活性剂作为增溶剂，不但可提高一些疏水性药物的水可溶性，并且特定的表面活性剂的存在，可增强一些含有易氧化、易水解药物制剂的稳定性，“这是因为药物被嵌入到由表面活性剂形成的胶束中，形成了一种屏障”，这种裹着药物的“胶束屏障”阻碍了氧、H⁺、OH^-对易水解或易氧化药物的进攻。但是，如果表面活性剂选择不当，反而会使药物更易被酸/碱催化降解。例如十二烷基硫酸钠，它对伊维菌素的酸催化水解具有显著的促进作用(见表3)。因此，通过应用表面活性剂的方法来提高疏水性药物的水可溶性，同时要求制剂具有耐受酸的催化水解作用和提高制剂在保存期间的稳定性(指抵抗酸或碱或氧的破坏作用)，表面活性剂种类的选择无疑是至关重要的研究环节。

筛选试验显示：将伊维菌素类药物与选择的非离子表面活性剂等助剂组合，所制备的口服液体制剂，其水可溶性好，并具有显著的低抗酸催化降解的性能(见实施例1至实施例6)，这意味着本发明制剂在体内会有显著的抵抗胃酸的水解作用，会有更好的生物利用度

为了能更清晰的了解本发明制剂特点，有必要将与本发明密切相关的主要基础性试验予以描述。