[发明专利]聚乙二醇维生素E琥珀酸酯衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯衍生物及其制备方法和应用。该化合物的结构式如式Ⅰ所示。该共轭化合物的制备方法如下：(1)聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)与丁二酸酐反应得到式Ⅳ所示羧基化TPGS；(2)式Ⅳ所示羧基化TPGS与末端带有巯基的小分子化合物进行酰胺化反应得到式Ⅰ所示共轭化合物。本发明还提供了一种包括该类共轭化合物在内的同时具有P‑gp抑制和粘液层渗透作用的纳米混合胶束系统，可作为化疗药物储库。该胶束安全稳定，生物相容性好，可显著增加化疗药物在肠道内的分布和渗透，增加肠细胞摄取，避免P‑gp转运体外排，进而提高口服生物利用度。n＝10～115；R＝‑H，‑COOH，‑CO(CH₃)_m，‑NH₂，m＝1‑4。

技术领域：

本发明涉及一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯衍生物及其制备方法和应用，同时涉及该衍生物作为药物载体在药物传递中的应用。

背景技术：

口服给药途径是目前为止最广泛应用也是顺应性最高的剂型。口服化疗能够有效减缓毒副反应，延长病人生存期，改善生活质量，从而实现临床治疗方案的根本性变革。然而大部分一线化疗药物药代动力学性质较差，很难进行口服传递，如紫杉醇的口服生物利用度仅为1％。因此，如何提高药物水溶性和生物利用度从而实现化疗药物的口服给药，是目前一个亟待解决的关键性科学问题。

在影响药物口服吸收的众多因素中，胃肠道粘液层天然屏障和P-gp转运体是造成化疗药物口服生物利用度较低的两个重要原因。大多数的纳米给药系统经口服后，由于空间阻塞或粘附性而被粘液层截留，并随着粘液层的更新在数分钟至数小时内被清除，严重地影响制剂在局部的滞留时间。因此，纳米粒子必须避免粘蛋白纤维网的空间阻隔，渗透穿过粘液层，才能到达胃肠道表面。

小分子巯基物质与功能性高分子材料共价结合而形成的巯基化聚合物可克服胃肠道天然粘液层屏障。一方面，巯基聚合物中游离巯基能够与粘液层中半胱氨酸富集区域形成稳固的二硫键而锚钉于粘液层中，并通过可逆的二硫键交换反应向粘液层底部渗透；另一方面，巯基聚合物有效穿过粘液凝胶层后，通过抑制酪氨酸磷酸酶的活性，使紧密连接相关蛋白发生结构重组进而发挥巯基的促吸收功效。但该类化合物仅有粘液层穿透作用，并无P-gp抑制效果。

P-gp广泛存在于胃肠道表面，由ATP供能，不断使细胞内药物泵出细胞外。研究表明，小分子P-gp抑制剂由于抑制作用差、毒副作用多而很难被用于临床。而普通纳米制剂虽可避免与P-gp相互作用，但所释放出来的游离药物仍可被P-gp外排。聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)是目前报道的抑制P-gp最强的两亲性高分子材料。其作用机制主要有抑制胞内ATP酶活性，改变细胞膜流动性，并竞争性抑制底物结合等。基于TPGS的结构改进主要是TPGS类似物的合成，如聚乙二醇二维生素E琥珀酸酯，聚乙二醇四维生素E琥珀酸酯，生育酚聚乙二醇癸二酸酯，生育酚聚乙二醇十二烷二酸酯等，这些材料仅能发挥表面活性剂或P-gp抑制剂的作用，并无粘膜渗透特性。同时，以TPGS或其衍生物作为胶束材料的一个重要缺点是临界胶束浓度较高(CMC，260μg/mL)，受到人体体液稀释时不稳定，很难单独形成稳定制剂，并且其自身形成的胶束载药量也很难保证。

发明内容

为解决上述问题，本发明以丁二酸为桥连，将小分子巯基化合物与TPGS化学结合，从而得到一种同时具有P-gp抑制和粘膜渗透作用的功能材料，即末端巯基修饰的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯衍生物(TPGS-SA-SH)。同时为解决TPGS临界胶束浓度较高的问题，本发明将聚乙二醇维生素E琥珀酸酯衍生物与具有较低临界聚集浓度(CMC，20μg/mL)的接枝型两亲性聚合物壳聚糖-维生素E琥珀酸酯(CS-VES)共同作为药物载体应用于纳米胶束系统。由于TPGS-SA-SH与CS-VES共聚物具有相同结构的疏水端，因此该设计既能够有效保证二者之间的相容性，提高巯基化TPGS的稀释稳定性，又有利于作为药物储库増溶难溶性化疗药物。并且具有肠道粘膜渗透，抑制P-gp转运体外排，增加胞内药物含量进而提高生物利用度。将TPGS-SA-SH功能材料作为药物递送载体具有较好的应用前景。