[发明专利]一种可在肿瘤细胞溶酶体内发生形貌转换的多肽脂质体

说明书

本发明涉及自组装纳米材料，具体公开了一种多肽及由其自组装形成的可在肿瘤细胞溶酶体内发生形貌转换的多肽脂质体。所述多肽的主体为6个丙氨酸形成的肽链，肽链的N端修饰有一个含苯环的基团，肽链的C端连接有RGD多肽序列。所述多肽在弱碱性生理pH下，可自组装形成类似脂质体的结构，在被肿瘤细胞识别通过内吞作用进入溶酶体后，多肽响应溶酶体内的酸性pH，自组装形貌脂质体结构变换成为纳米纤维，引起溶酶体膜的透化，使得更多的组织蛋白酶被释放到了细胞质中。当所述多肽脂质体包载有能够抑制溶酶体修复、或加速溶酶体释放组织蛋白酶的药物，能与多肽纳米纤维协同作用，增强细胞毒性。

技术领域

在本发明涉及自组装纳米材料，具体地说，涉及一种高肿瘤特异性、溶酶体靶向的pH响应形貌变换的多肽自组装纳米体系。

背景技术

在分子组装过程在自然界中非常常见，蛋白质的盘旋、折叠，DNA分子的双螺旋，都是在自组装控制下的生物化学过程，其精细、神秘的作用力甚至蕴含着生命起源的奥秘。分子自组装的过程是一个不受外力影响的过程：其依赖于分子与分子或分子中某一片段与另一片段之间的分子识别，通过如氢键、范德华力、静电力、疏水作用、π-π堆积作用等非共价的弱相互作用力形成具有特定排列顺序的分子聚集体，分子有序排列的过程一旦开始，将自动进行到某个终点，即使是形成复杂的功能体系也不需要外力的作用。近年来，自组装技术已经成为“自下而上”构建纳米材料的重要手段，得到了快速发展。利用自组装技术制备纳米材料具有以下几方面的优势：尺寸可控，分散性好；纯度高，废物少；产物较稳定，不易发生团聚现象；操作仪器简单，但对条件的控制要求精确。因此，组装单体的设计显得尤为重要，它有利于进一步调控自组装过程，得到功能性结构。

由于其良好的生物相容性，多功能性，生物识别能力及可修饰性，多肽及多肽衍生物作为组成成分构建的功能性材料被广泛的用于各个领域，包括组织工程，药物输运等。大量的研究表明，通过合理设计序列或者修饰一些特殊的化学基团，多肽不仅可以自组装成各种各样的纳米结构，还可以被赋予特殊的靶向性，环境响应性或者治疗活性。组成多肽的氨基酸残基有着种类丰富的侧链基团，通过选择不同侧链的氨基酸，可精确调控组装的发生，组装体的形貌和尺寸；此外，氨基酸侧链的基团可以提供配体识别功能，是自组装体能够在各种各样的条件下对外界环境产生响应，广泛存在的反应活性基团例如羧基，氨基，巯基等更是赋予了多肽的可修饰性。同时，多肽来源于生物体，可实现可控的降解过程，降解后的短肽和氨基酸还能被人体吸收，相对于其他自组装体系，多肽自组装有着更为广阔的应用前景。

溶酶体是细胞内重要的细胞器之一，为单层膜包被的囊状结构，内含多种水解酶，专为分解各种外源和内源的大分子物质。比起正常细胞中的溶酶体，肿瘤细胞中的溶酶体数量更多，体积更大，组织蛋白酶活性更高。肿瘤细胞内溶酶体的异常行为与肿瘤的侵袭，转移，复发以及不良预后有着巨大的关联性。溶酶体在细胞死亡的过程中也扮演着重要角色。溶酶体可以释放的组织蛋白酶到细胞质中，引发细胞凋亡或者细胞凋亡类似的过程。另外，肿瘤细胞中的溶酶体某些磷脂酶的缺少或者活性的降低使得溶酶体变得脆弱，对刺激敏感。因此，特异性地作用于肿瘤细胞的溶酶体以杀伤肿瘤细胞的肿瘤治疗策略有着巨大的应用前景。

发明内容

在为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种特异性结合肿瘤细胞的多肽脂质体，可在溶酶体酸性条件下发生形貌转变形成纳米纤维，对溶酶体产生扰动，释放组织蛋白酶引发细胞凋亡，同时包载一些药物于多肽脂质体的亲水内腔中，进一步加强细胞毒性作用。以此开发一种安全高效、特异性好、具有较高医用价值的肿瘤治疗策略。

为了实现本发明目的，本发明的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了一种多肽，其主体为6个丙氨酸形成的肽链，所述肽链的N端修饰有一个含苯环的基团，所述肽链的C端连接有RGD多肽序列。