[发明专利]分子定点靶向和激活的激酶抑制剂的制备和用途

说明书

公开了分子定点靶向和激活的激酶抑制剂的制备和用途。具体而言，公开了下式A所示的化合物或其药学上可接受的盐，式中，X为极性和非极性不带电荷的氨基酸，如丙氨酸、缬氨酸或苏氨酸；A为丙氨酸；N为天冬酰胺；PABC为‑NH‑苯基‑CH₂‑O‑；和Z为药物分子；其中，乳糖酸残基、XAN以及PABC相互间通过酰胺键相连；PABC与Z以酯基，即‑O‑C(O)‑相连。乳糖酸残基‑XAN‑PABC‑Z (式A)。

技术领域

本发明涉及分子定点靶向和激活的激酶抑制剂的制备和用途。

背景技术

糖类物质是多羟基(2个或以上)的醛类()或酮类()化合物，在水解后能变成以上两者之一的有机化合物。糖分子在免疫细胞和肿瘤细胞上有着不同的受体。例如，乳糖(Lacto)在人体细胞中具有多种作用受体，其中包括唾液酸糖蛋白受体。糖分子与受体间相互作用起到了细胞间识别和生物分子间的识别，参与细胞通信等重要用途。

索拉菲尼(Sorafenib)是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，其结构式如下所示：

2005年12月20日，美国FDA快速批准了索拉菲尼作为晚期肾细胞癌的一线治疗药物，用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌。索拉菲尼还可用于治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌，以及治疗对放射性碘治疗不再有效的局部复发或转移性、逐步分化型甲状腺患者。此外，该药对非小细胞肺癌以及黑色素瘤也有一定疗效。索拉菲尼是一种小分子靶向药物，具有双重抗肿瘤作用。主要作用机制是：1)索拉菲尼是丝、苏氨酸蛋白激酶(RAF)和酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制Ras基因的表达，抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；2)通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3)和血小板源性生长因子受体β(PDGFR-β)而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的。但是索拉菲尼具有严重的不良反应，包括皮疹、腹泻、血压升高以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱，长期服用淋巴细胞下降，并且不适用于本身具有基础肝脏疾病的患者和抑制人体免疫力。

发明内容

本公开提供具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：

乳糖酸残基-XAN-PABC-Z (式A)

式中，

X为极性和非极性不带电荷的氨基酸，如丙氨酸、缬氨酸或苏氨酸；

A为丙氨酸；

N为天冬酰胺；

PABC为-NH-苯基-CH₂-O-；

Z为药物分子。

在一个或多个实施方案中，乳糖酸残基与X以酰胺键(-C(O)-NH-)相连。

在一个或多个实施方案中，X与A以酰胺键相连。

在一个或多个实施方案中PABC与N通过酰胺键相连。

在一个或多个实施方案中，PABC与Z以酯基(-O-C(O)-)相连。

在一个或多个实施方案中，Z选自阿霉素、达拉非尼、多韦替尼、莫特塞尼和本公开式B所示的索拉菲尼衍生物。

在一个或多个实施方案中，式A化合物具有下式I所示的结构：

式中，X和Z如前文所定义。

在一个或多个实施方案中，X为丙氨酸，所述式I化合物具有下式II所示的结构：

在一个具体实施例中，所述式II化合物选自：